2型糖尿病患者體脂含量及分布與血清內脂素水平的相關研究

王 靜，譚擎纓，阮 勇，阮 蕓，王秀景，王惠玲，姚佳琦

2010年全國31省市自治區(qū)9.8萬人的調查發(fā)現(xiàn)，18歲以上人群中的2型糖尿病(type 2 diabetic mellitus，T2DM)患病率為 11.6%［1］，國內有關T2DM患者心血管疾病危險因素—血壓、血脂、血糖的評估研究中超重和肥胖的患病率分別為41.4%和24.3%［2］，而肥胖特別是腹型(中心性)肥胖在影響胰島素抵抗、胰島素分泌及糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。內脂素(visfatin)是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞因子，可能是聯(lián)系肥胖、糖尿病和胰島素抵抗的一個靶點。本研究旨在探討T2DM患者體脂含量及分布與血清內脂素的關系。

1 對象與方法

1.1 對象 根據1999年WHO糖尿病診斷及分型標準［3］:癥狀 +隨機血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗中2 h血糖≥11.1 mmol/L。選取2012年10月－2013年9月在本院內分泌科診治的T2DM患者119例(T2DM組)，年齡(54±11)歲，其中男82例，女37例，病程半月～2年。選取同期在本院健康體檢口服葡萄糖耐量試驗正常者65例為正常對照組，其中男39例，女26例，年齡(51±9)歲，排除糖尿病急性并發(fā)癥、胰島素治療、感染性疾病、惡性腫瘤，無心血管、肝、腎、血液及其他內分泌疾病。

1.2 方法

1.2.1 標本采集及檢測 采集患者過夜空腹12 h靜脈血2份。1份直接檢測空腹血糖(FPG)、游離脂肪酸(FFA)、糖化血紅蛋白(HbA1c)和血脂等指標，以自動生化分析儀(西門子ADIVA2400)進行。胰島素(Ins)在電化學發(fā)光儀(雅培i2000)上進行。另1份分離血清立即貯存于－70℃冰箱待測。內脂素采用ELISA法測定(美國ADL公司)。采用最小模型法計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)。

1.2.2 腹部內臟脂肪組織面積(visceral fat area，VFA)測定 采用GE discovery CT750 HD螺旋CT(美國 GE 公司)，120 kV，150 ～400 Ma，0.6S，掃描層厚 5 mm，層間距5 mm，螺距 0.984∶1，矩陣 512 ×512，AsiR為 SS30 slice 30%，標準算法，重建層厚0.625 mm?；颊呷⊙雠P位，屏氣狀態(tài)下在臍平面進行掃描。將重建薄層數(shù)據傳輸至GE AW4.5工作站進行分析，沿腹部皮膚輪廓及腹壁肌肉外緣畫出皮下脂肪興趣區(qū)，沿腹壁肌肉內緣及脊柱前緣畫出腹腔及腹膜后脂肪興趣區(qū)，設定脂肪密度范圍，由計算機分別完成興趣區(qū)內VFA、皮下脂肪面積(subcutanceous fat area，SFA)的測量。

1.2.3 分組 根據T2DM組的VFA以四分位數(shù)法將其分為4組［4］:A組29例(VFA＜58 cm2);B組25例(58 cm2≤VFA＜101 cm2);C組30例(101 cm2≤VFA＜143 cm2);D組35例(VFA≥143 cm2)。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，所有變量均進行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布變量以均數(shù)±標準差(±s)表示。兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，三組間比較采用方差分析;采用Pearson進行相關分析;采用多元逐步回歸分析排除其他因素對內脂素的影響。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組臨床資料與實驗室指標比較 見表1。T2DM組與正常對照組比較，年齡、體重指數(shù)(BMI)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)差異均無統(tǒng)計學意義(P ＞0.05)，收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、腰臀比(WHR)、HbA1c、FPG、空腹胰島素(FINS)、HOMA-IR、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、FFA、內脂素、VFA、SFA 均明顯增高(P ＜0.01)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)下降(P＜0.05)。T2DM 的4 組間比較，年齡、DBP、HbA1c、FPG、HOMA-IR、TC、LDL-C的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);SBP、WHR在A、B及C組之間的差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但比D組均值低，差異有統(tǒng)計學意義(P ＜0.05);C、D 兩組的內脂素、BMI、FINS、TG、VFA、FFA 均顯著高于 A、B 兩組(P ＜0.01)、HDL-C低于A、B兩組(P＜0.05)，差異有統(tǒng)計學意義;D組的BMI、FINS、VFA、內脂素顯著高于C組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。

表1 各組臨床資料與實驗室指標比較(±s)

表1 各組臨床資料與實驗室指標比較(±s)

注:與正常對照組比較，△P ＜0.01，#P ＜0.05;與 D 組比較，☆P ＜0.05;與 A、B 組比較，◆P ＜0.01，★P ＜0.05;與 C 組比較，▼P ＜0.01

各項指標 正常對照組(n=65)T2DM組(n=119)A組B組C組D組(n=29)(n=25)(n=30)(n=35)VFA(cm2) 74.04 ±9.56 157.28 ±25.47△ 40.12 ±14.11 72.09 ±10.68 113.35 ±10.96◆ 173.71 ±30.56◆▼2.87 ±0.79 3.01 ±1.04 2.99 ±0.82 2.71 ±0.84 SFA(cm2) 98.05 ±12.14 154.89 ±14.89△ 61.62 ±16.90 95.63 ±15.01 117.54 ±10.16 169.46 ±32.15內脂素(pg/mL) 1.74 ±0.92 4.68 ±2.50△ 3.57 ±2.49 3.28 ±2.04 4.65 ±2.49◆ 6.63 ±1.87◆▼FFA(mmol/L) 0.63 ±0.24 1.65 ±0.69△ 1.36 ±0.75 1.30 ±0.75 1.84 ±0.47◆ 1.99 ±0.55◆年齡(歲) 51.45 ±8.72 53.74 ±9.05 53.48 ±9.48 52.12 ±8.46 53.67 ±7.45 55.17 ±10.33 SBP(mmHg) 119.29 ±9.93 127.14 ±15.11△ 127.10 ±14.24☆ 121.04 ±15.12☆ 125.60 ±11.46☆ 132.86 ±17.01 DBP(mmHg) 75.77 ±7.21 84.73 ±5.95△ 84.52 ±5.20 83.80 ±4.92 84.53 ±6.12 85.75 ±7.07 BMI(kg/m2) 24.49 ±3.15 25.20 ±3.62 22.58 ±2.06 23.60 ±3.09 25.31 ±2.57◆ 28.45 ±3.33◆▼WHR 0.90 ±0.06 0.98 ±0.07△ 0.97 ±0.10☆ 0.96 ±0.06☆ 0.99 ±0.06☆ 1.01 ±0.05 HbA1c(%) 5.48 ±0.36 8.86 ±1.98△ 9.07 ±2.29 8.30 ±1.09 9.19 ±2.24 8.82 ±1.97 FPG(mmol/L) 4.72 ±0.56 10.03 ±2.54△ 9.99 ±3.04 9.59 ±2.17 10.05 ±2.52 10.36 ±2.41 FINS(mU/L) 6.43 ±3.03 13.45 ±4.52△ 8.36 ±1.97 10.79 ±1.97 14.85 ±1.82◆ 18.40 ±2.86◆▼HOMA-IR 1.41 ±0.71 3.26 ±2.16△ 3.02 ±1.49 2.74 ±2.12 3.67 ±2.94 3.51 ±1.86 TC(mmol/L) 4.82 ±0.88 4.82 ±1.18 4.77 ±1.19 4.58 ±1.44 5.13 ±1.11 4.79 ±1.02 TG(mmol/L) 1.12 ±1.48 2.16 ±1.64 1.38 ±0.96 1.76 ±1.28 2.56 ±1.32◆ 2.75 ±2.20◆HDL-C(mmol/L) 1.34 ±0.35 1.24 ±0.29# 1.41 ±0.37 1.17 ±0.25 1.17 ±0.24★ 1.22 ±0.23★LDL-C(mmol/L) 2.51 ±0.70 2.88 ±0.86△

2.2 相關性分析 內脂素與BMI、WHR、FFA、HOMA-IR、FINS、TG、VFA、SFA 均存在一定的相關關系，相關系數(shù)(r)分別為 0.426、0.501、0.704、0.477、0.465、0.211、0.508、0.185(P 均 ＜ 0.05)。在校正 SFA、BMI、WHR、FFA、HOMA-IR、FINS、TG的影響后，偏相關系數(shù)(r，)為0.291(P ＜0.01)。多元回歸分析以內脂素為因變量，以BMI、WHR、FFA、HOMA-IR、FINS、TG、VFA、SFA 為自變量，顯示VFA、FFA、WHR是內脂素的獨立相關因素(表2)。

表2 多元線性逐步回歸分析內脂素的相關因素

3 討論

近年來有關脂肪細胞因子在肥胖、胰島素抵抗及T2DM發(fā)病中的作用越來越受到重視。內脂素是2005年Fukuhara等［5］采用cDNA微陣列技術，在人體脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的一種新的脂肪因子，由于它在腹內脂肪組織中表達豐富，故名內脂素。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血中內脂素濃度較正常受試者顯著增高［6］。本研究也觀察到類似的結果，提示內脂素可能參與了T2DM糖代謝紊亂的發(fā)生發(fā)展。為進一步了解體脂含量與分布對T2DM患者內脂素水平的影響，本文觀察了不同體脂含量與分布的T2DM的內脂素水平，結果發(fā)現(xiàn)隨著VFA增加，內脂素水平也顯著增加。VFA和SFA均與內脂素相關，然而VFA與內脂素的相關似乎更強，即使在校正SFA、BMI、WHR、FFA、HOMA-IR、FINS、TG 的影響后，這種相關性依然存在。這些結果提示，內脂素水平可能主要受腹腔內臟脂肪含量的影響。

有關腹型肥胖與內脂素的關系已有較多報道。Haider等［7］研究發(fā)現(xiàn)，無糖尿病的肥胖兒童的血漿內脂素水平是正常同齡兒童的2倍，且內脂素水平與肥胖程度呈正相關。對肥胖患者體質量減輕后的血清內脂素水平進行研究，表明升高的內脂素水平，在去脂減重術6 個月后可降低［8］。Araki等［9］研究表明內脂素是肥胖兒童內臟脂肪聚集的特異性指標，與VFA獨立相關。在T2DM患者中，也有研究證實內脂素的表達水平與內臟脂肪含量、肥胖程度、及肥胖類型(中心性肥胖)等密切相關，在糖尿病組經校正體質量指數(shù)和腰圍后這種相關性消失，提示內脂素主要來源于內臟脂肪，其與糖尿病的相關性可能是由肥胖介導［10］。這些研究支持了本文結論，本研究提示VFA是內脂素的獨立相關因素。但Chen 等［11］和 Chang等［12］卻發(fā)現(xiàn)內臟脂肪的內脂素表達與內臟脂肪量無關，內臟與皮下脂肪組織的內脂素基因表達無相關意義。上述研究結論的差異可能是與受試者的種族、入選標準、糖尿病的病程、是否治療及所采用的判斷腹型肥胖的標準不統(tǒng)一等所致。已知總體脂含量增加與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生率相關［13］，近來的研究顯示脂肪的分布模式與心血管疾病和T2DM的相關性比總體脂面積更強［14-15］。目前常用的判斷肥胖的方法為BMI、腰圍、WHR，這些方法雖簡便易行，在國際上廣泛使用，但是這些方法分別受肌肉、骨骼、皮下脂肪的影響，無法精確判斷腹部的脂肪分布，采用CT掃描可精確測定腹部脂肪組織含量并明確其分布情況，被認為是“金標準”。

本研究發(fā)現(xiàn)VFA與內脂素相關。但其機制目前仍未能完全闡明，結合本研究結果分析，可能與以下機制有關:①腹部脂肪組織可以分泌一系列炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子、白細胞介素6等［16］，這些炎性細胞因子可以單獨或相互作用影響著肥胖，尤其是內臟脂肪的沉積［17］。②胰島素抵抗機制。Fukuhara等［5］研究表明內脂素可以促進脂肪細胞對葡萄糖攝取并轉化為甘油三酯沉積，促進內臟脂肪組織的分化、合成及積聚。因此，本文推測內脂素可能通過旁分泌途徑作用于內臟脂肪組織，促進內臟脂肪的堆積，從而加重胰島素抵抗。從本研究可發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者在血糖水平一致的前提下，四組的內脂素、FINS、FFA水平隨著VFA的增加而顯著增加，說明內脂素水平的升高并不只受血糖水平調節(jié)，提示可能還與腹腔內臟脂肪增多、胰島素抵抗所致的高胰島素血癥、脂代謝紊亂有關，內脂素可能是繼發(fā)于肥胖、糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗后的產物。

總之，本研究結果揭示內脂素可能是一個新的與肥胖和糖尿病有關的脂肪細胞因子，并與機體糖脂代謝的改變具有重要關系。目前雖然已明確內脂素有類胰島素活性及促進脂肪合成的作用，但其在肥胖、胰島素抵抗及T2DM中的作用及地位還有待于今后更深入地研究。

［1］ Xu Y，Wang L，He J，et al.Prevalence and control of diabetes in Chinese adults［J］.JAMA，2013，310(9):948-959.

［2］ 周海翔.肥胖合并2型糖尿病患者的特征分析——基于患者的臨床分析［J］.中國糖尿病雜志，2013，21(6):575-576.

［3］ Alberti KG，Zimmet PZ.Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications.Part 1:diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation［J］.Diabet Med，1998，15(7):539-553.

［4］ 翟 莎，王戰(zhàn)建.2型糖尿病患者腹腔內臟脂肪面積與尿白蛋白排泄率的相關性分析［J］.中華醫(yī)學雜志，2011，91(30):2108-2111.

［5］ Fukuhara A，Matsuda M，Nishizawa M，et al.Visfatin:a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin［J］.Science，2005，307(5708):426-430.

［6］ Dogrua T，Sonmeza A，Tascia I，et al.Plasma visfatin levels in patients with new diagnosed and untreated type 2 diabetesmrllitus and impaired glucose tolerance［J］.Diabetes Res Clin Pract，2007，76(1):24-29.

［7］ Haider DG，Holzer G，Schaller G.The adipokine visfatin is markedly elevated in obese children［J］.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2006，43(4):548-649.

［8］ Haider DG，Schindler K，Schaller G，et al.Increased plasma visfatin concentrations in morbidly obses subjects are reduced after gastric banding［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91(4):1578-1581.

［9］ Araki S，Dobashi K，Kubo K，et al.Plasma visfatin concentration as a surrogate marker for visceral fat accumulation in obses children［J］.Obesity(Silver Spring)，2008，16(2):384-388.

［10］ Garcia-Fuentes E，Garcia-Almeida JM，Garcia-Arnes J，et al.Plasma visfatin concentrations in severely obese subjects are increased after intestinal bypass［J］.Obesity，2007，15(10):2391-2395.

［11］ Chen MP，Chung DM，Chang DM，et al.Elevated plasma level of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in patient with type 2 diabetes mellitus［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91(1):295-299.

［12］ Chang Y，Chang T，Lee W，et al.The relationship of visfatin/pre-B cellcolony-enhancing factor/nicotinamide phosphoribosyltransferase in adipose tissue with inflammation，insulin resistance，and plasma lipid［J］.Metabolism，2010，59(1):93-99.

［13］王荔華，黃昭穗，黃勝利，等.老年2型糖尿病體脂狀態(tài)及其與慢性并發(fā)癥相關因素的調查分析和健康管理研究［J］.東南國防醫(yī)藥，2003，5(3):172-174.

［14］ Miyawaki T，Abe M，Yahata K，et al.Contribution of visceral fat accumulation to the risk factors for atheosclerosis in non-obese Japanese［J］.Intern Med，2004，43(12):1138-1144.

［15］ Mori Y，Hoshino K，Yokata K，et al.Differences in the pathology of the metabolic syndrome with or without visceral fat accumulation:a study in prediabetic Japanese middle-aged men［J］.Endocrine，2006，29(1):149-153.

［16］黃 艷，趙亞萍，王加林，等.肥胖相關胰島素抵抗分子機制的研究進展［J］.東南國防醫(yī)藥，2010，12(6):526-529.

［17］ Moschen AR，Kaser A，Enrich B，et al.Visfatin，a adipocytokine with proinflammatory and immunomodulating properties［J］.J Immunol，2007，178(3):1748-1758.