同時表現(xiàn)為色素異常、魚鱗病樣損害的蕈樣肉芽腫一例

肖月園，徐 佳，姜 希，馬東來，段嵐樺

蕈樣肉芽腫（MF）是一種較常見的低度惡性皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤（cutaneous T- cell lymphoma，CTCL）。蕈樣肉芽腫的臨床表現(xiàn)多種多樣，可表現(xiàn)為色素減退性、紅皮病型、魚鱗病型以及多種皮膚表現(xiàn)并存的蕈樣肉芽腫。近年來，多種皮損表現(xiàn)的MF報道逐漸增多。我科最近收治1例同時具有紫癜、色素異常、魚鱗病樣皮損等表現(xiàn)的蕈樣肉芽腫患者，現(xiàn)報告如下。

臨床資料

患者，女，16歲。主因全身皮膚色素異常、干燥、脫屑6年余，于2010年7月15日收住院?；颊?年余前雙手皮膚干燥、脫屑，全身皮膚逐漸出現(xiàn)色素異常；5年前軀干、雙上肢出現(xiàn)紅斑，脫屑，部分呈魚鱗病樣改變，軀干、四肢色素減退斑增多。曾先后被診斷為過敏性紫癜、色素性玫瑰糠疹、白癜風(fēng)、魚鱗病、濕疹，系統(tǒng)應(yīng)用過中藥湯劑，肌內(nèi)注射復(fù)方倍他米松注射液（得寶松）、調(diào)節(jié)免疫，以及外用糖皮質(zhì)激素等治療，皮損可部分消退，病情反復(fù)發(fā)作。2年前曾對新發(fā)紅斑行組織病理檢查，考慮為副銀屑病；免疫組化染色示CD3散 在（+），CD43、CD68（+）、CD20、CD79、CD56、CD21均（-）、PCNA（散在），Ki67（散在）。經(jīng)窄譜紫外線照射等治療2個月，新發(fā)皮損消退。2個月前雙小腿出現(xiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑，伴有四肢關(guān)節(jié)疼痛，口服中藥（具體成分不詳）后皮損消退，并遺留色素沉著。近2周雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)增大，經(jīng)左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)組織病理檢查，診斷為淋巴結(jié)炎。既往史：2003年10月曾患“過敏性紫癜”，口服中藥后好轉(zhuǎn)。家族史：伯父患銀屑病，叔父患魚鱗病。

體格檢查：雙側(cè)腋窩及雙側(cè)腹股溝可觸及數(shù)個增大的淋巴結(jié)，互不融合，最大者直徑約1.5 cm，活動度可，質(zhì)韌，無壓痛，余系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科檢查：面部、四肢彌漫淡紅斑，干燥、脫屑，軀干部皮損呈魚鱗病樣改變；軀干、四肢散在大小不一的色素減退斑，境界清楚，形態(tài)不規(guī)則，部分呈圓形或橢圓形，最大者直徑約3.0 cm，中央無萎縮；雙側(cè)腋窩色素減退斑中央可見淡紅色浸潤斑；雙下肢散在大小不一的瘀點(diǎn)、瘀斑及色素沉著斑（圖1）。實(shí)驗(yàn)室檢查無明顯異常。皮損組織病理檢查（魚鱗病樣損害及色素減退斑）：表皮輕度角化，棘層輕度肥厚，有較多異形淋巴細(xì)胞移入表皮，局部有Pautrier微膿腫形成，真皮淺層血管周圍有淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞浸潤（圖2）。色素減退斑免疫組化示CD45RO（+）、CD3（+）、CD20（-）、CD79a（-）（ 圖3）。診斷：蕈樣肉芽腫。

治療：內(nèi)服中藥以健脾榮膚，養(yǎng)血潤燥為法，外用白凡士林、維生素E乳膏，經(jīng)治療皮膚干燥癥狀明顯緩解，無新發(fā)瘀點(diǎn)、瘀斑，囑其出院后接受補(bǔ)骨脂素長波紫外線（PUVA）照射，并間斷口服中藥治療，截止收稿前隨訪，患者病情平穩(wěn)。

討論

圖1 蕈樣肉芽腫患者軀干和四肢皮損

圖2 蕈樣肉芽腫患者皮損組織病理

圖3 蕈樣肉芽腫患者皮損組織病理（SP染色 ×20）

蕈樣肉芽腫是一種常見的低度惡性T淋巴細(xì)胞淋巴瘤，原發(fā)于皮膚[1]，多數(shù)為典型的紅斑、斑塊、腫瘤3期臨床表現(xiàn)，好發(fā)于中老年人。近年來有學(xué)者將蕈樣肉芽腫按臨床組織病理類型分為多種病譜類型：紅皮病型、毛囊型、大皰型、肉芽腫型、掌跖型、魚鱗病型等[2]。其中色素減退性蕈樣肉芽腫（hypopigmented mycosis fungoides)是較為罕見的蕈樣肉芽腫臨床類型，最初發(fā)病有明顯的低年齡性，疾病頑固，進(jìn)展緩慢，易誤診，經(jīng)常誤診為白癜風(fēng)、濕疹樣色素脫失、副銀屑病[3]?？偨Y(jié)色素減退性蕈樣肉芽腫及魚鱗病樣蕈樣肉芽腫個案文獻(xiàn)報道，色素減退性蕈樣肉芽腫國內(nèi)有4例報道[4-6]，魚鱗病樣損害的蕈樣肉芽腫亦有2例報道[7,8]。劉潔等[9]報道的51例蕈樣肉芽腫中色素沉著及色素減退10例，皮膚異色樣改變4例，魚鱗病樣鱗屑4例，且有1例僅有魚鱗病樣皮損。

蕈樣肉芽腫的組織病理學(xué)特征為異形淋巴細(xì)胞，嗜表皮現(xiàn)象，界面改變，Pautrier微膿腫形成[10]。色素減退性蕈樣肉芽腫、魚鱗病樣蕈樣肉芽腫組織病理改變與經(jīng)典蕈樣肉芽腫無明顯差別，而免疫組化均顯示以T淋巴細(xì)胞為主的浸潤模式[4-8]。

色素減退性蕈樣肉芽腫發(fā)病機(jī)制不明，臨床易與白癜風(fēng)混淆，色素減退斑中可見淡紅斑與白癜風(fēng)不同，推測色素減退斑的形成機(jī)制與白癜風(fēng)相似：細(xì)胞毒效應(yīng)導(dǎo)致表皮黑素細(xì)胞表達(dá)的干細(xì)胞因子（SCF）受體CD117下降，使黑素細(xì)胞功能紊亂，數(shù)量減少；而正常情況下角質(zhì)形成細(xì)胞上的SCF與CD117結(jié)合，調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞的生長發(fā)育[11]。沈宏等[4]報道的1例色素減退性蕈樣肉芽腫，電鏡檢查推斷色素減退可能由于蕈樣肉芽腫細(xì)胞引起黑素細(xì)胞損傷而產(chǎn)生非特異性炎癥反應(yīng)，并非黑素細(xì)胞中黑素小體轉(zhuǎn)運(yùn)至角質(zhì)形成細(xì)胞過程中發(fā)生障礙。而Goldberg[12]報道1例蕈樣肉芽腫面部色素減退斑，應(yīng)用氮芥治療6個月后色素恢復(fù)，結(jié)合以往報道指出，色素減退可能由于：①黑素體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，用氮芥治療似可逆轉(zhuǎn)；②黑素細(xì)胞損傷及伴發(fā)炎性細(xì)胞浸潤的非特異性反應(yīng)。由此可見，不同的色素減退性蕈樣肉芽腫皮損電鏡檢查結(jié)果不一，與色素減退發(fā)生密切相關(guān)的黑素細(xì)胞，是轉(zhuǎn)運(yùn)障礙還是其損傷伴發(fā)非特異的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致色素減退斑的發(fā)生，或其他未知的形成機(jī)制，有待于進(jìn)一步研究。關(guān)于色素沉著的形成機(jī)制，Kikuchi等分析可能由以下原因所致：一是非特異性炎癥導(dǎo)致黑素細(xì)胞破壞釋放黑素；二是腫瘤細(xì)胞移入表皮，誘導(dǎo)刺激表皮黑素細(xì)胞產(chǎn)生黑素。

本例為蕈樣肉芽腫導(dǎo)致的獲得性魚鱗病表現(xiàn)，其機(jī)制可能與其他具有魚鱗病樣皮損的皮膚病一致，均有角化異常，其發(fā)生是由絲聚合蛋白（filaggrin）突變所致；另外，皮膚角化的過程需要多種酶（如類固醇硫酸酯酶，對維持角質(zhì)層屏障的完整性起重要作用）的參與，來維持角質(zhì)層形成和脫落的平衡，如代謝或惡性腫瘤破壞或自身免疫攻擊這些酶，最終導(dǎo)致角化異常而發(fā)生魚鱗病樣皮損[13]，但蕈樣肉芽腫所致的獲得性魚鱗病的機(jī)制仍需深入研究。

本例患者臨床特點(diǎn)為同時具有色素異常、魚鱗病樣損害，免疫組化未行CD8染色，與原發(fā)性皮膚侵襲性親表皮CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴瘤鑒別要依靠臨床表現(xiàn)及生物學(xué)行為，后者過去被稱為播散型Paget病樣網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥（Ketron-Goodman型）。其臨床表現(xiàn)為局限性或泛發(fā)性發(fā)疹性丘疹、結(jié)節(jié)或腫瘤，中央發(fā)生潰瘍或壞死[14]，可累及其他臟器，如肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、口腔黏膜，而淋巴結(jié)極少受累。結(jié)合臨床、組織病理及免疫組化檢查本例患者符合蕈樣肉芽腫診斷。本例臨床上還應(yīng)與白癜風(fēng)、尋常性魚鱗病、干皮病、少見的魚鱗?。ㄈ鏝etherton綜合征等）及其他獲得性魚鱗病相鑒別。另外，本例患者的紫癜樣皮損有既往病史，但紫癜樣皮損未行組織病理檢查，無法證明其為蕈樣肉芽腫的臨床表現(xiàn)。

蕈樣肉芽腫的治療早期多采用對癥治療，晚期患者考慮化療，但目前無統(tǒng)一的治療模式。國內(nèi)有學(xué)者根據(jù)蕈樣肉芽腫的典型3期皮損變化將其治療大體分為3個梯度：①皮膚靶向治療：包括外用糖皮質(zhì)激素、氮芥、PUVA照射和（或）中波紫外線照射，調(diào)節(jié)免疫的胸腺因子、轉(zhuǎn)移因子等；②生物學(xué)治療（包括α干擾素、細(xì)胞因子、維A酸）及口服糖皮質(zhì)激素，局部病灶的放療；③放療、聯(lián)合化療，放療+聯(lián)合化療。筆者認(rèn)為，蕈樣肉芽腫的臨床表現(xiàn)多樣，其治療應(yīng)選擇適宜的個體化方案，色素減退斑可給予氮芥（10 mg/60 ml H2O）外擦，促進(jìn)色素再生；魚鱗病樣皮損局部治療使用富脂的潤膚劑（凡士林等）即可，并結(jié)合PUVA和中藥沐浴。本例患者的臨床表現(xiàn)根據(jù)1975年美國蕈樣肉芽腫研究協(xié)作組提出的TNM分類方法可歸為ⅡA期，考慮病史長且無系統(tǒng)受累，僅給予PUVA聯(lián)合中藥及外用保濕劑治療，目前病情好轉(zhuǎn)，但其腫瘤細(xì)胞的浸潤模式、臨床療效及轉(zhuǎn)歸仍需進(jìn)一步隨訪。

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