新形勢下原料藥、藥用輔料和藥包材日常監(jiān)管策略研究

李小芬 吳浩 朱娟 朱嘉 廖萍 葛淵源 王曉曦 李帥

摘 要 通過網站查詢、問卷調查和座談會調研，梳理上海市原料藥、藥用輔料和藥包材（以下簡稱為“原輔包”）生產企業(yè)在國家實行關聯(lián)審評審批制度后的現(xiàn)狀及出現(xiàn)的問題。原輔包生產企業(yè)和藥品制劑生產企業(yè)應落實各自的主體責任，建立戰(zhàn)略合作伙伴關系，合力控制藥品質量風險，確保藥品的質量和安全性。藥品監(jiān)管部門應基于風險原則，對原輔包生產企業(yè)和藥品制劑生產企業(yè)進行日常監(jiān)管。

關鍵詞 原料藥 藥用輔料 藥包材 日常監(jiān)管

中圖分類號：R95； R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）07-0006-04

Regulatory strategies for day-to-day supervision on active pharmaceutical ingredients， pharmaceutical excipients and packaging materials under the new situation

LI Xiaofen*， WU Hao**， ZHU Juan， ZHU Jia， LIAO Ping， GE Yuanyuan， WANG Xiaoxi， LI Shuai（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Based on literature retrieve， data inquiry and questionnaire investigation， current situation and issues about manufacturing enterprises of active pharmaceutical ingredients （APIs）， pharmaceutical excipients and packaging materials（APEPM） in Shanghai were summarized after the implementation of evaluation and approval of APEPM associated with drug products. The manufacturing enterprises of APEPM， as well as pharmaceutical manufacturing enterprises， should implement their own responsibilities， establish strategic partnership with each other， work together to control drug quality risks and ensure the quality and safety of drugs. Based on the principle of risk， regulatory authorities should conduct day-to-day supervision on the manufacturing enterprises of APEPM， as well as pharmaceutical manufacturing enterprises.

KEY WORDS active pharmaceutical ingredients； pharmaceutical excipients； pharmaceutical packaging materials； dayto-day supervision

2016年8月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱為“總局”）發(fā)布了《總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯(lián)審評審批有關事項的公告》[1]，將直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱為“藥包材”）以及藥用輔料由單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批。根據中共中央辦公廳、國務院辦公廳聯(lián)合印發(fā)的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》文件精神，2017年11月總局又發(fā)布了《總局關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》[2]。該公告宣布，取消藥用輔料和藥包材的審批，原料藥、藥用輔料和藥包材（以下簡稱為“原輔包”）在審批藥品制劑注冊申請時一并審評審批，并明確各省級食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱為“省局”）負責對本行政區(qū)域內的原輔包生產企業(yè)的日常監(jiān)督管理。我國已開始全面實行藥品與原輔包關聯(lián)審評審批制度。隨著國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱為“藥審中心”）網站上“原料藥、藥用輔料和藥包材登記信息公示”平臺的開放，我國原輔包管理正逐步與國際慣例接軌。但是，新的關聯(lián)審評審批制度在具體實施過程中遇到了一些問題，省局原原輔包監(jiān)管模式也面臨嚴峻挑戰(zhàn)，亟需省局建立對原輔包生產企業(yè)的新的、有效的日常監(jiān)管制度。本研究通過梳理上海市原輔包生產企業(yè)在國家實行關聯(lián)審評審批制度后的現(xiàn)狀及出現(xiàn)的問題，就加強原輔包生產企業(yè)日常監(jiān)管提出對策。

1 材料和方法

1.1 材料來源

通過國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱為“國家局”）和上海市藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱為“上海局”）網站，查詢、收集、整理上海市轄區(qū)內原輔包生產企業(yè)的數量及持有的批準文號。另外，通過藥審中心網站上的“原料藥、藥用輔料和藥包材登記信息公示”平臺，查閱、收集、整理上海市轄區(qū)內原輔包和藥品制劑生產企業(yè)相關產品的登記備案情況。對部分企業(yè)和相關機構還進行了問卷調查。

1.2 研究方法

通過對上海市轄區(qū)內的原輔包生產企業(yè)、產品及其登記備案情況進行調查，對部分有代表性的原輔包和藥品制劑生產企業(yè)以及相關機構進行問卷調查，同時邀請有關專家參加調研座談會，分析上海市原輔包生產企業(yè)相關產品登記備案的現(xiàn)狀、實施登記備案制后出現(xiàn)的主要問題和潛在風險，探討適合上海市原輔包生產企業(yè)的日常監(jiān)管措施，為藥品監(jiān)管部門的決策提供參考和合理化建議，進而確保上海市原輔包產品的質量和安全性，促進醫(yī)藥行業(yè)高質、健康發(fā)展。

本研究共向15家原輔包和藥品制劑生產企業(yè)以及相關機構發(fā)放了15份調查問卷，包括1家原料藥生產企業(yè)、2家輔料生產企業(yè)、2家藥包材生產企業(yè)、3家制劑生產企業(yè)、2家原料藥和制劑均生產的企業(yè)、3家研究機構、2家監(jiān)管機構。共回收調查問卷15份，問卷回收率為100%。

2 結果

2.1 上海市原輔包生產企業(yè)及產品情況

經查詢國家局和上海局網站數據，上海市共有原料藥生產企業(yè)49家，其中43家持有藥品GMP證書和批準文號，5家無批準文號。這些企業(yè)共持有279個原料藥批準文號，其中最多的1家持有53個批準文號。有5家企業(yè)申報的新產品較多。

上海市共有藥用輔料生產企業(yè)21家，這些企業(yè)共持有41個藥用輔料批準文號，其中最多的1家持有6個批準文號；共有藥包材生產企業(yè)50家，這些企業(yè)共持有122個藥包材批準文號，其中最多的1家持有10個批準文號，5家無批準文號。

2.2 上海市生產的原輔包產品登記備案情況

截至2018年12月4日，上海市生產的原料藥在藥審中心網站登記備案的品種數共有48個（涉及16家生產企業(yè)），遠低于上海市生產企業(yè)所持有的原料藥批準文號總數，其中35個與藥品制劑共同審評審批的結果為I（尚未通過與制劑共同審評審批的原料/輔料/包材），只有1個其審評審批結果為A（已批準在上市制劑使用的原料/輔料/包材）（表1）。

上海市生產的藥用輔料在藥審中心網站登記備案的品種數共有18個（涉及9家生產企業(yè)），遠低于上海市生產企業(yè)所持有的藥用輔料批準文號總數，但18個品種中有8個是新申報登記備案的品種。

上海市生產的藥包材在藥審中心網站登記備案的品種數共有79個，遠低于上海市生產企業(yè)所持有的藥包材批準文號總數。

2.3 實施原輔包產品登記備案制后出現(xiàn)的主要問題及建議

2.3.1 藥品制劑生產企業(yè)遇到的主要問題及建議

1）藥品制劑生產企業(yè)不能全面、及時獲知原輔包產品的限制性信息及其生產中發(fā)生變更的信息，希望盡快出臺配套的指導原則，明確變更的風險分級與管理措施，幫助原輔包和藥品制劑生產企業(yè)對變更產生的風險進行有效識別和質量控制。建議微小變更不需申報審評審批，同時設立工藝變更申報的快速審評審批通道。

2）無論變更是否會影響原輔包產品的質量，原輔包生產企業(yè)在開展變更研究前均應提前告知藥品制劑生產企業(yè)，使之有時間來評估和應對因原輔包產品生產變更可能帶來的影響，以保證藥品制劑質量及其正常生產和流通。建議原輔包生產企業(yè)通常應在生產變更前提早半年告知制劑生產企業(yè)，制劑生產企業(yè)可根據變更對其產品質量的影響程度判定為微小、中等或重大變更，進而為后續(xù)的登記備案或申報審評審批做好必要的準備。

3）原輔包產品登記備案制要求藥品制劑生產企業(yè)由原先形式上的供應商審計轉變?yōu)閷嵸|性的常態(tài)化的審計，而這需要投入更多的人力、物力和財力。建議建立第三方審計制度，對同一原輔包品種進行統(tǒng)一的審計。

4）藥品制劑生產企業(yè)日益重視供應商開發(fā)和管控，但在如何與原輔包生產企業(yè)進行戰(zhàn)略合作、建立新型的權利和義務關系、實現(xiàn)雙方共贏方面，還需努力探索。

2.3.2 原輔包生產企業(yè)遇到的主要問題及建議

1）原輔包生產企業(yè)準備申報資料登記備案的能力較弱，部分登記備案的申報資料要求可能高于國外的注冊要求，短期內難以全部滿足這些要求。

2）大量藥品制劑生產企業(yè)的頻繁現(xiàn)場審計使原輔包生產企業(yè)應接不暇，大大增加了其工作量。建議建立第三方審計制度（如發(fā)揮行業(yè)協(xié)會的作用等），對市場占有率大或應用廣泛的原輔包品種進行統(tǒng)一的審計，以減少原輔包生產企業(yè)接受審計的頻次，同時確?，F(xiàn)場審計的針對性、權威性和有效性。

3）用于吸入制劑、注射劑和眼用制劑生產的藥包材品種被劃分為高風險藥包材，但一些不直接接觸藥品的注射劑用藥包材品種風險可控，如注射劑用鋁塑組合蓋、護帽等。建議降低這類藥包材品種的風險等級，不列入高風險藥包材。

4）原輔包產品登記備案平臺的信息公開、更新以及智能化、標準化等均有待進一步的加強和完善。

2.4 有關加強原輔包生產企業(yè)日常監(jiān)管的對策及建議

我國原輔包的注冊過去一直為行政許可事項[3]，其中原料藥和藥包材為規(guī)定實施注冊管理項目，藥用輔料則被國務院列入行政審批保留項目，對原料藥和藥用輔料實施生產許可管理。原料藥與藥品制劑一樣歸入藥品管理，需取得藥品批準文號和藥品GMP證書后方能生產和用于藥品制劑。對藥用輔料實施注冊管理，有批準文號的生產企業(yè)需取得藥品生產許可證后方能生產和用于藥品制劑。對直接接觸藥品的藥包材也實施批準文號管理，產品注冊前現(xiàn)場檢查質量管理體系符合《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》[4]的要求后方能獲準注冊。

對原輔包產品實施登記備案制，可將過去孤立、分散管理的原輔包與其關聯(lián)的藥品制劑統(tǒng)一在一個平臺上管理，有利于從整體上提升我國藥品的質量水準，是質量源于設計理念的更深層次的應用，也意味著原輔包在藥品制劑研發(fā)、生產過程中的重要價值已得到各方的一致認可。

總局辦公廳公布的《原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評審批管理辦法（征求意見稿）》[5]中指出，總局將以藥用輔料和藥包材的登記信息、核準的原料藥生產工藝和質量標準以及原輔包年度報告作為日常監(jiān)管的依據，建立原輔包生產企業(yè)信用檔案，并公開對原輔包生產企業(yè)的檢查、抽驗情況；省局負責對本轄區(qū)內的原輔包生產企業(yè)的監(jiān)督檢查，包括對原輔包生產企業(yè)開展日常檢查，或根據在對藥品制劑上市許可持有人監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)的問題，對原輔包生產企業(yè)一并進行現(xiàn)場檢查。不接受檢查的，應予以公告，且藥品制劑上市許可持有人不得使用其生產的原輔包產品。

在對原輔包產品實施登記備案制之前，省局對原輔包產品擁有部分審評審批職能，因此日常監(jiān)管時可做到有的放矢。而實施登記備案制之后，原輔包產品向國家局申報登記備案，省局卻不再掌握相關資料，給對生產企業(yè)的日常監(jiān)管帶來了一定的困難。建議國家局向省局開放其轄區(qū)內原輔包和藥品制劑生產企業(yè)產品的數據，包括產品的處方和生產工藝、歷次生產變更情況和關聯(lián)信息等，以作為對生產企業(yè)日常監(jiān)管的依據。

省局應為本轄區(qū)內的原輔包生產企業(yè)建立產品信息檔案并予以及時更新，對新建生產企業(yè)和申報新產品的企業(yè)應進行重點監(jiān)管。建議對上海市轄區(qū)內的原輔包生產企業(yè)提出申報登記備案要求，如向上海局登記生產設施和質量管理體系情況，然后每年更新報告；對首次生產原輔包產品的企業(yè)，市局應對其生產設施和質量管理體系進行系統(tǒng)的檢查。

2.4.1 對藥品制劑生產企業(yè)日常監(jiān)管的對策探討

實行關聯(lián)審評審批制度后，對藥品制劑生產企業(yè)的日常監(jiān)管，可主要從以下幾方面著手：①督促制劑生產企業(yè)落實主體責任，完善供應商審計內容，建立可靠的質量管理體系，以確保所用原輔包產品的質量和安全性。對原輔包產品的生產變更情況，制劑生產企業(yè)應對其影響進行積極的研究和評估，并及時進行登記備案或申報審評審批。②根據用途確定原輔包產品的風險等級，對吸入制劑、注射劑和眼用制劑等高風險藥品制劑，應對其使用的原輔包產品進行重點監(jiān)管。通過生產企業(yè)年報和年度檢查結果充分了解制劑生產企業(yè)使用的原輔包產品的風險等級變化情況，明確要求生產企業(yè)落實主體責任。③在對制劑生產企業(yè)進行檢查時，有針對性地檢查生產企業(yè)是否落實了對原輔包產品的審計和監(jiān)督責任，必要時還需對原輔包生產企業(yè)進行延伸檢查。④發(fā)揮行業(yè)協(xié)會的作用，引導制劑生產企業(yè)和原輔包生產企業(yè)建立新型的關系，指導雙方通過簽訂權責明晰的原輔包質量協(xié)議，落實各自的主體責任，并建立有效的溝通機制，以形成行業(yè)新規(guī)則、新秩序。

2.4.2 對原料藥生產企業(yè)日常監(jiān)管的對策探討

根據原料藥品種特性和生產企業(yè)質量管理風險，建立原料藥生產企業(yè)分類分級信息庫，充分利用有限的檢查資源，提高風險防控能力。實行關聯(lián)審評審批制度后，對原料藥生產企業(yè)的日常監(jiān)管，要明確風險分級，突出監(jiān)管重點：①對高風險的原料藥生產企業(yè)，應加強日常監(jiān)督檢查，或結合對藥品制劑生產企業(yè)的檢查進行延伸檢查。②對首次進行原料藥產品登記備案的生產企業(yè)，應對其生產和質量管理體系進行系統(tǒng)檢查；對新增原料藥產品登記備案的生產企業(yè)，應結合上次檢查和歷史情況進行風險評估，以確定合理的檢查頻次。③日常監(jiān)管中須關注已有批準文號或已登記備案的原料藥產品的生產變更等帶來的風險，如生產企業(yè)是否對變更進行過研究或驗證、變更的類別及其評估情況，這些可能是關聯(lián)審評審批制度實施后風險的突出表現(xiàn)，應是省局日常監(jiān)管的重要內容。

2.4.3 對藥用輔料和藥包材生產企業(yè)日常監(jiān)管的對策探討

根據藥用輔料和藥包材種類多、范圍廣的特點，對藥用輔料和藥包材生產企業(yè)的日常監(jiān)管，應注意以下幾點：①對風險等級高的藥用輔料和藥包材品種，加強日常監(jiān)管。②強化飛行檢查，并結合抽驗結果對藥用輔料和藥包材產品的質量進行監(jiān)管。③引入第三方審計制度，對同一品種進行統(tǒng)一的審計，減輕因不同藥品制劑生產企業(yè)頻繁、重復進行現(xiàn)場審計給藥用輔料和藥包材生產企業(yè)所帶來的不必要的負擔。④與行業(yè)協(xié)會建立合作，加強政策解讀與培訓服務，強化政企溝通，積極推動藥用輔料和藥包材生產企業(yè)參與相關標準或技術指南的編制。⑤建立生產企業(yè)信用檔案，加強信息化管理，同時加大產品抽驗力度，加大對違法違規(guī)行為的處罰力度。

3 結語

實行關聯(lián)審評審批制度可簡化原輔包產品的審批流程，但如何真正建立符合我國國情的登記備案管理制度，提高藥品審評審批效率，同時又確保藥品的質量和安全性，還需多方面的探索和實踐。從藥品監(jiān)管角度來看，實行關聯(lián)審評審批制度從根本上解決了以往對藥用輔料和藥包材多頭管理、致使難以實施有效監(jiān)管的局面；從技術角度來看，解決了長期以來將影響藥品質量的各個環(huán)節(jié)分割開來，以是否持有批準文號作為選用原輔包產品的主要依據，卻弱化了各要素之間的相互影響、相互作用以及適用性可能對藥品質量產生影響的技術評估問題。關聯(lián)審評審批制度的實施是一項系統(tǒng)工程，涉及基礎研究、監(jiān)督管理、技術審評、標準制定和藥品檢驗等各要素環(huán)節(jié)，因此需各方配合并作相應調整才能適應新的藥品監(jiān)管模式的要求，保障關聯(lián)審評審批制度的順利實施。原輔包和藥品制劑生產企業(yè)應各自落實自己的主體責任，建立起戰(zhàn)略合作伙伴關系，合力控制藥品質量風險，確保藥品的質量和安全性。藥品監(jiān)管部門應基于風險原則，對原輔包和藥品制劑生產企業(yè)進行日常監(jiān)管。隨著藥品審評審批制度改革的不斷深入，相關配套措施的逐步完善，相信未來我們一定能探索出一條具有中國特色的原輔包監(jiān)管之路，建立起科學、合理和系統(tǒng)的原輔包監(jiān)管體系，為藥品全生產鏈條和全生命周期的全過程監(jiān)管保駕護航。

參考文獻

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