血小板淋巴細(xì)胞比和中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比輔助篩查前列腺癌患者的作用研究

魏高輝 孟憲春 宋倩倩 符含笑 鄭配國 明 亮

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南省檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（鄭州 450052）

血小板淋巴細(xì)胞比和中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比輔助篩查前列腺癌患者的作用研究

魏高輝 孟憲春 宋倩倩 符含笑 鄭配國*明 亮*

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，河南省檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（鄭州 450052）

目的 評估PLR和NLR在PCa和BPH初診患者中篩查PCa患者的價(jià)值。方法 收集我院2012年至2015年P(guān)Ca和BPH住院患者96人；分析兩組患者初診PLR，NLR差異性，評估其診斷價(jià)值。結(jié)果 PCa患者的PLR中位數(shù)為103.6 （IQR,88.1～120.7），BPH患者的PLR中位數(shù)為127.2 （IQR,91.0～183.8），PCa初診患者的PLR明顯低于BPH初診患者（P=0.011）；PCa患者NLR中位數(shù)1.95（IQR,1.4～2.8），BPH患者NLR中位數(shù)2.6（IQR,1.7～4.5），PCa初診患者NLR明顯低于BPH初診患者（P=0.008）；應(yīng)用ROC曲線分析，PLR的曲線下面積為0.664（95%CI，0.554～0.773），NLR的曲線下面積為0.643（95%CI，0.536～0.750），兩指標(biāo)均具有診斷價(jià)值；ROC曲線計(jì)算PLR和NLR的最佳cutoff值，PLR小于145，NLR小于2.55作為在PCa和BPH初診患者中篩查PCa患者的依據(jù)，PLR小于145作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感度高達(dá)92.9%。結(jié)論 PLR，NLR可作為有價(jià)值指標(biāo)在PCa和BPH初診患者中篩查PCa患者。

血小板淋巴細(xì)胞比； 中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比； 前列腺腫瘤； 前列腺增生

前列腺癌（prostatic cancer，PCa）和良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）嚴(yán)重影響老年男性的健康及生活質(zhì)量。前列腺疾病住院患者多為PCa和BPH。兩者均為慢性前列腺疾病，經(jīng)歷早期病變，緩慢進(jìn)展逐漸演變而來［1］；兩者的初始臨床表現(xiàn)相似，都包括排尿障礙，尿路梗阻等。PCa多發(fā)于前列腺背側(cè)及外側(cè)部分的外周帶，潛伏期長，進(jìn)展緩慢；BPH多發(fā)于前列腺尿道周圍移行帶，為多發(fā)結(jié)節(jié)增生組織，并逐漸增大以致引起臨床癥狀［2］。

前列腺活檢病理檢查是PCa和BPH診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，因其具有侵入性，使應(yīng)用受到極大的限制；為了避免不必要的活檢，其他檢查如直腸指檢，前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA），經(jīng)直腸超聲檢查都用來綜合診斷及判斷是否需要活檢［3］。PSA作為一種器官特異性的腫瘤標(biāo)志物，現(xiàn)在廣泛應(yīng)用于PCa的篩查，然而在BPH中該指標(biāo)同樣會升高。循證醫(yī)學(xué)證明PSA篩查帶來的獲益并不明確，甚至可能導(dǎo)致過度醫(yī)療，因此建議PSA不再作為PCa篩查常規(guī)項(xiàng)目［4］。

PCa和BPH都與機(jī)體的慢性炎癥關(guān)系密切。Nickel等分析發(fā)現(xiàn)PCa和BPH患者前列腺病理標(biāo)本都不同程度的存在慢性炎癥反應(yīng)［5］。且炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白（CRP）水平增高［6］，血小板增多［7］，淋巴細(xì)胞減少［8］被作為腫瘤病人預(yù)后差的依據(jù)。血小板淋巴細(xì)胞比（platelet-lymphocyte ratio，PLR）和中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）作為一種簡單易獲取的炎癥生物學(xué)指標(biāo)被用于腫瘤患者的預(yù)后判斷，高水平的PLR，NLR表明腫瘤患者預(yù)后不良［9,10］。PLR可用于鑒別子宮內(nèi)膜癌和子宮內(nèi)膜增生癥［11］。由此我們思考PLR，NLR是否可用于PCa與BPH的鑒別。

本研究為回顧性研究，針對初診患者評估PLR，NLR在PCa和BPH初診患者中篩查PCa患者的價(jià)值。

材料與方法

一、研究對象

選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2012年至2015年的因前列腺疾病住院患者，根據(jù)患者住院期間的病例信息，獲取前列腺活檢，開放性前列腺手術(shù)，經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)的前列腺組織病理結(jié)果，分為PCa和BPH患者。本研究納入標(biāo)準(zhǔn)：初診患者并獲取初次來院時(shí)血常規(guī)檢查結(jié)果（未經(jīng)治療）。初診患者定義：因前列腺疾病初次來我院就診，未經(jīng)治療且在我院明確診斷的患者。選擇初診患者是為了排除治療因素對PLR和NLR結(jié)果的影響。排除有急性炎癥，感染，糖尿病、高血壓、高血脂、急慢性腎衰竭、慢性肝病、炎癥性腸病、結(jié)締組織病等疾病的患者。共計(jì)有96名患者納入本研究，其中PCa初診患者43人，BPH初診患者53人。

二、數(shù)據(jù)收集

入院時(shí)患者有多次血常規(guī)結(jié)果的取距離就診時(shí)間最近的結(jié)果。血常規(guī)指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，血小板計(jì)數(shù)，血小板平均體積（mean platelet volume，MPV），血小板分布寬度，結(jié)果來自我院檢驗(yàn)科（貝克曼五分類血液分析儀）。PCa患者的全身核素骨顯像檢查結(jié)果，PCa患者病理學(xué)Gleason評分結(jié)果；PCa和BPH患者年齡，PSA數(shù)據(jù)；PSA數(shù)據(jù)包括總PSA（本研究PSA即指總PSA），游離PSA，總PSA與游離PSA比值。

三、統(tǒng)計(jì)分析

連續(xù)數(shù)值變量的數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位間距（interquartile range，IQR）表示。對連續(xù)數(shù)值變量的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用非參數(shù)統(tǒng)計(jì)的雙側(cè)Mann-Whitney U檢驗(yàn)；根據(jù)受試者工作曲線（Receiver operating characteristic，ROC），用ROC曲線敏感度和特異度之和的最大值，確定cut off值，即PLR＜145和NLR＜2.55作為在PCa和BPH初診患者中診斷PCa的標(biāo)準(zhǔn)。其它指標(biāo)如年齡，游離PSA，總PSA與游離PSA比值，白細(xì)胞計(jì)數(shù)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，血小板計(jì)數(shù)，MPV，血小板分布寬度的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用雙側(cè)Mann-Whitney U檢驗(yàn)。使用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、病人一般特點(diǎn)

病人一般特點(diǎn)見表1。PCa患者確診年齡中位數(shù)70歲（IQR：65-74）；PCa患者的Gleason評分38人，其中評分小于7的11人（28.9%），評分大于等于7的27人（71.1%）。BPH患者確診年齡中位數(shù)70歲（IQR：61～77）。

二、 PLR, NLR在初診前列腺癌和良性前列腺增生患者中的差異性比較及在初診前列腺癌患者轉(zhuǎn)移與否、Gleason評分差異性比較

對初診前列腺疾病患者96人（PCa患者43人，BPH患者53人）的初診PLR，NLR進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果見表2，PCa患者PLR中位數(shù)103.6（IQR,88.1～120.7），BPH患者PLR中位數(shù)127.2（IQR,91.0～183.8），PLR在PCa和BPH初診患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.011），PCa初診患者的PLR明顯低于BPH初診患者；PCa患者NLR中位數(shù)1.95（IQR,1.4～2.8），BPH患者中NLR中位數(shù)2.6（IQR,1.7～4.5），NLR在PCa和BPH初診患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008），PCa初診患者NLR明顯低于BPH初診患者。上述結(jié)果表明PLR，NLR可區(qū)分PCa和BPH初診患者。

表1 病人基本信息

根據(jù)PCa患者全身核素骨顯像檢查結(jié)果，對PLR，NLR在有無骨轉(zhuǎn)移PCa患者間的差異性進(jìn)行分析，結(jié)果PLR（P=0.836）、NLR（P=0.773）在有無骨轉(zhuǎn)移初診PCa患者中差異性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；PCa患者Gleason評分小于7和大于等于7的PLR（0.814）、NLR（0.366）差異性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。由此可見PLR，NLR不能有效區(qū)分PCa患者的腫瘤侵襲性及進(jìn)展?fàn)顩r。

三、PSA, PLR, NLR在前列腺癌和良性前列腺增生初診患者中診斷前列腺癌患者的ROC曲線及曲線下面積分析

對PSA，PLR，NLR區(qū)分PCa和BPH的價(jià)值進(jìn)行方法學(xué)評估，根據(jù)ROC曲線評價(jià)PSA,PLR,NLR診斷PCa和BPH患者中的PCa患者的價(jià)值，其中PSA的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.765（95%置信區(qū)間［confidence interval，CI］（圖1A），0.659～0.870）；PLR的AUC為0.664（95% CI，0.554-0.773）（圖1B）；NLR的AUC為0.643（95% CI，0.536～0.750）（圖1C）；PLR，NLR可作為有價(jià)值指標(biāo)在PCa和BPH初診患者中篩查PCa患者。ROC曲線計(jì)算PLR的cut off值為145，NLR的cut off值為2.55，以此分析PLR，NLR在PCa和BPH初診患者中篩查PCa患者的診斷價(jià)值。

四、PLR，NLR在前列腺癌和良性前列腺增生初診患者中篩查前列腺癌患者的診斷價(jià)值評估

PLR＜145在PCa和BPH初診患者中診斷PCa的陽性預(yù)測值，陰性預(yù)測值，敏感度和特異度分別為56.5%，88.0%，92.9%和42.3%；NLR＜2.55在PCa和BPH初診患者中診斷PCa的陽性預(yù)測值，陰性預(yù)測值，敏感度和特異度分別為55.6%，70.7%，71.4%和54.7%（表3）；由此結(jié)果可知PLR作為一個(gè)獨(dú)立的指標(biāo)診斷疾病敏感度高達(dá)92.9%，說明該指標(biāo)的漏診率低，可作為疾病的篩查指標(biāo)。相比之下NLR作為診斷指標(biāo)的價(jià)值比PLR低。

五、非參數(shù)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析前列腺癌和良性前列腺增生患者其它相關(guān)參數(shù)的差異性

其它相關(guān)指標(biāo)在PCa和BPH初診患者中差異性的比較見表4；其中年齡，白細(xì)胞計(jì)數(shù)，血小板計(jì)數(shù)，血小板分布寬度在PCa和BPH初診患者間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，游離PSA，總PSA與游離PSA比值，MPV在PCa和BPH初診患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示這些指標(biāo)具有潛在的診斷價(jià)值。

圖1 PSA,PLR,NLR在前列腺癌和良性前列腺增生初診患者中診斷前列腺癌患者的ROC曲線及曲線下面積A： PSA, AUC=0.765 （95% CI： 0.659-0.870）； B： PLR, AUC=0.664（95% CI： 0.554-0.773）； C： NLR, AUC=0.643 （95% CI： 0.536-0.750）； 曲線下面積（AUC）, 置信區(qū)間（CI）

表3 PLR，NLR在前列腺癌和良性前列腺增生初診患者中篩查前列腺癌患者的診斷價(jià)值評估

表4 非參數(shù)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析前列腺癌和良性前列腺增生患者其他相關(guān)參數(shù)的差異

討 論

PCa和BPH的發(fā)生都與炎癥密切關(guān)系。研究表明感染及不良飲食與PCa的發(fā)生密切相關(guān)［12］，上述因素可導(dǎo)致慢性炎癥，損傷細(xì)胞DNA，導(dǎo)致增生性炎癥萎縮，增加患癌風(fēng)險(xiǎn)；Steiner等對BPH患者前列腺病理切片進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者前列腺中存在炎性浸潤細(xì)胞，尤其是CD4+輔助性T細(xì)胞大量增加［13］，這些炎性細(xì)胞直接刺激基質(zhì)和上皮細(xì)胞增生，增加炎性細(xì)胞因子釋放，使前列腺體積增大。

目前研究的熱點(diǎn)是炎癥指標(biāo)對腫瘤患者預(yù)后的評估。研究表明炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白升高，血小板增多，中性粒細(xì)胞增多及淋巴細(xì)胞減少表明腫瘤患者的不良預(yù)后［14-18］。PLR和NLR是一種簡單非侵入性易獲取的生物學(xué)標(biāo)志物，作為炎癥指標(biāo)廣泛用于癌癥患者的預(yù)后判斷，如卵巢癌［19］，食管癌［20］，鼻咽癌［21］及前列腺癌［22］等。PLR和NLR也可以作為PCa風(fēng)險(xiǎn)評估的依據(jù)，McDonald等對前列腺無癥狀人群PSA進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，同那些正常的PSA人群相比，高水平的PSA人群存在高水平C反應(yīng)蛋白，血漿纖維蛋白原，PLR，NLR，預(yù)示患癌風(fēng)險(xiǎn)增高［23］。PLR可用于對侵入性檢查的可行性評估，Smith等利用PLR聯(lián)合CA199來判斷對壺腹部腫瘤患者進(jìn)行腹腔鏡檢查的必要性，結(jié)果表明PLR結(jié)合CA199可顯著降低不必要的腹腔鏡檢查數(shù)量［24］。

本研究結(jié)果，PLR和NLR在PCa患者中均顯著低于BPH患者。結(jié)果表明PCa患者炎癥水平不高，這可能與腫瘤免疫相關(guān)，PCa的發(fā)展經(jīng)歷：正常—炎癥性萎縮后增生（Proliferative inflammatory atrophy, PIA）—低度前列腺上皮內(nèi)瘤變（Low-grade PIN, prostatic intraepithelial neoplasia）—高度前列腺上皮內(nèi)瘤變 （High-grade PIN, prostatic intraepithelial neoplasia）—PCa（前列腺癌）。在這個(gè)過程中免疫系統(tǒng)未有效清除瘤變細(xì)胞及之后的癌細(xì)胞，免疫系統(tǒng)不能發(fā)揮正常的免疫功能。BPH患者存在更強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，這一點(diǎn)在Robert的研究中可有體現(xiàn)，其對282名BPH患者前列腺病理切片免疫組化進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，絕大部分的炎性浸潤細(xì)胞表達(dá)T細(xì)胞、B細(xì)胞及巨噬細(xì)胞表面標(biāo)記，IPSS評分與前列腺體積成正相關(guān)，前列腺增生組織存在大量炎性細(xì)胞浸潤［25］。

本研究對PLR和NLR在PCa和初診患者中篩查PCa患者的能力進(jìn)行了方法學(xué)評價(jià)，ROC曲線計(jì)算PLR和NLR的cut off值，PLR為145，NLR為2.55；PLR＜145在PCa和BPH中診斷PCa的敏感度高達(dá)92.9%。由此可見，PLR和NLR可用于PCa篩查。Kaynar等［26］的研究發(fā)現(xiàn)PLR在PCa和BPH的差異性，在PSA大于10ng/mL時(shí)，PLR在PCa中顯著低于BPH患者，得出可用PLR區(qū)分PCa和BPH，NLR在兩者之間無差異性，其研究對象并非前列腺初診患者，不能排除藥物及手術(shù)對結(jié)果的影響，且未對PLR區(qū)分PCa和BPH的價(jià)值進(jìn)行方法學(xué)評價(jià)?；谖覈鳳Ca和BPH患者就診晚，病情重，PSA水平普遍高的事實(shí)，本研究以初診患者作為研究對象，發(fā)現(xiàn)PLR，NLR在PCa和BPH初診患者之間均存在差異，這與Kaynar的研究結(jié)果不同；對PLR，NLR進(jìn)行方法學(xué)評價(jià)，計(jì)算出PLR的cut off值為145，NLR的cut off值為2.55，同時(shí)對兩指標(biāo)的診斷價(jià)值進(jìn)行評價(jià)，對PLR，NLR篩查PCa的價(jià)值有了清楚的認(rèn)識。因此本研究是首次對PLR，NLR在PCa和BPH患者中篩查PCa患者進(jìn)行方法學(xué)及診斷價(jià)值評估。

對PCa和BPH其它相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)MPV在兩者之間存在差異性（P=0.013），Lee等研究發(fā)現(xiàn)MPV，NLR在腦梗塞患者中與CRP顯著相關(guān)，可結(jié)合CRP對腦梗塞患者進(jìn)行病情評估［27］。MPV在PCa和BPH中的差異性是否存在更深層次的聯(lián)系，將是我們下一步研究的重點(diǎn)。

本研究同樣存在局限性，首先為了研究PCa和BPH初診患者，剔除了大量手術(shù)患者，激素去勢治療患者，及放療患者，樣本量偏少；其次，認(rèn)定初診患者是根據(jù)病人病例，不能排除一些患者就醫(yī)前服藥或其他治療因素對本研究的影響；最后因本院慢性前列腺炎病人很少，未將此病納入本研究。因此要明確PLR，NLR在PCa和BPH初診患者中的診斷價(jià)值，還需要更大樣本量及更嚴(yán)格病人篩選標(biāo)準(zhǔn)的大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)PLR小于145，NLR小于2.55可作為PCa和BPH初診患者中篩查PCa患者的標(biāo)準(zhǔn)，并發(fā)現(xiàn)MPV在PCa和BPH初診患者中的差異性，為今后在PCa和BPH患者中篩查PCa患者提供參考。

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（2015-07-08收稿）

Platelet lymphocyte ratio and neutrophil lymphocyte ratio in patients with prostate cancer and benign prostatic hyperplasia screening for prostate cancer

Wei Gaohui, Meng Xianchun, Song Qianqian, Fu Hanxiao, Zheng Peiguo*, Ming Liang*
Clinical Laboratory, First Affi liated Hospital of Zhengzhou University, Key Laboratory of Laboratory Medicine of Henan province, Zhengzhou 450052, Henan, China
Corresponding author： Zheng Peiguo, E-mail：pgfi rst@163.com； Ming Liang, E-mail： jykmingliang@163.com

Objective For prostate cancer （ PCa） and benign prostatic hyperplasia （BPH） newly diagnosed patients, assess platelet lymphocyte ratio （platelet-lymphocyte ratio, PLR） and neutrophil lymphocyte ratio （neutrophil to lymphocyte ratio, NLR） screening value of PCa patients. Methods The database contains 96 PCa and BPH patients； analyzed two groups of patients with newly diagnosed PLR, NLR and evaluated the diagnostic value. Results The median PLR of PCa patients was 103.6 （IQR, 88.1～120.7） and BPH patients was 127.2 （IQR, 91.0～183.8） （P = 0.011）； The median NLR of PCa patients was 1.95 （ IQR, 1.4～2.8） and BPH patients was 2.6 （IQR, 1.7～4.5） （P = 0.008）； the area under the curve（AUC）recorded for PLR was 0.664 （95%CI, 0.554～0.773） and for NLR was 0.643 （95%CI, 0.536～0.750）； calculation of the ideal cutoff values of PLR and NLR, PLR is less than 145 and NLR is less than 2.55 as the basis for screening PCa patients in PCa and BPH patients. Conclusion PLR, NLR can be used as a valuable indicator for PCa patients in PCa and BPH patients.

platelet-lymphocyte ratio； neutrophil to lymphocyte ratio； prostatic neoplasms； prostatic hyperplasia

*共同通訊作者： 鄭配國, E-mail： pgfi rst@163.com； 明亮, E-mail： jykmingliang@163.com

10.3969/j.issn.1008-0848.2015.10.006

R 737.25； R 697.32