FIB-4、APRI和GPI模型對(duì)自身免疫性肝炎顯著肝纖維化的診斷價(jià)值

陳 薇，洪汝濤，劉曉昌，胡華青

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.消化內(nèi)科； b.體檢中心，合肥 230022

自身免疫性肝炎(AIH)是一種由異常自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性進(jìn)行性肝實(shí)質(zhì)的炎癥，肝臟的長(zhǎng)期炎癥和反復(fù)損傷可導(dǎo)致肝纖維化，最終發(fā)展至肝硬化、肝衰竭甚至死亡。最近的研究[1]表明，79%的AIH患者肝纖維化在免疫抑制劑的治療過(guò)程中可以得到減慢或避免。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)AIH肝纖維化的進(jìn)展將有助于臨床醫(yī)生制訂迅速、系統(tǒng)的個(gè)體化治療方案，延緩肝硬化的發(fā)生，提高患者生存率。肝活檢作為診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，具有有創(chuàng)、成本高、禁忌證和并發(fā)癥等限制因素，臨床上不易被患者接受。相比之下，非侵入性肝纖維化血清學(xué)模型具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便易行和可反復(fù)操作等優(yōu)點(diǎn)，如基于4項(xiàng)因素的肝纖維化指數(shù)(fibrosis index based on the 4 factors，F(xiàn)IB-4)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶-血小板比率指數(shù)(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI)和球蛋白-血小板指數(shù)(globulin-platelet index，GPI)[2]等，為動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝纖維化的進(jìn)展提供了機(jī)會(huì)。本研究通過(guò)分析AIH患者的臨床及血清學(xué)資料，探究FIB-4、APRI和GPI三種模型對(duì)AIH顯著肝纖維化的診斷價(jià)值，旨在幫助監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展，減少部分患者對(duì)肝活檢的需求。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2011年11月-2019年5月在本院住院且行肝活檢確診的AIH患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2008年國(guó)際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)提出的AIH簡(jiǎn)化診斷積分[3]，確診≥7分，對(duì)于不典型患者依據(jù)IAIHG于1999年提出的AIH傳統(tǒng)積分系統(tǒng)[4]進(jìn)行評(píng)估，治療前評(píng)分≥16分，治療后評(píng)分≥18分可確診。對(duì)照組選取年齡與性別相匹配的健康人群。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝損傷；(2)合并其他自身免疫性肝病如原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎；(3)肝遺傳性、代謝性疾病；(4)肝癌、肝移植者；(5)資料不全者；(6)肝活檢病理不能進(jìn)行肝纖維化分期者。

1.2 數(shù)據(jù)采集 (1)基本信息：年齡、性別、主要癥狀、用藥史、病毒感染史、是否合并其他自身免疫性疾病等。(2)血清學(xué)指標(biāo)：包括PLT、Alb、ALT、AST、ALP、GGT、球蛋白(Glo)、免疫球蛋白G(IgG)等；血清學(xué)指標(biāo)均為肝活檢前后1周內(nèi)采集。(3)肝組織病理：所有肝活檢均在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行，標(biāo)本長(zhǎng)度為1.0～2.0 cm，用甲醛固定，進(jìn)行石蠟包埋，作連續(xù)切片，采用HE染色及網(wǎng)狀纖維和(或)Masson三色染色，每個(gè)標(biāo)本鏡下至少包括6個(gè)匯管區(qū)，由2名病理醫(yī)師獨(dú)立閱片診斷。肝纖維化分期參照《病毒性肝炎防治方案》[5]，S0：無(wú)肝纖維化；S1：匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化；S2：匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留；S3：纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無(wú)肝硬化；S4：早期肝硬化。本研究中的AIH患者肝纖維化程度分為2組：S1，輕度肝纖維化；S2～S4，顯著肝纖維化。

1.4 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批號(hào)：PJ2020-06-28)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入47例AIH患者，其中男7例，女40例，年齡(53.55±12.82)歲，主要癥狀為黃疸、納差、乏力、腹脹和皮膚瘙癢等。47例AIH患者中抗核抗體陽(yáng)性者46例(97.9%)，抗平滑肌抗體陽(yáng)性者2例(4.3%)，抗可溶性肝抗原抗體陽(yáng)性者4例(8.5%)，合并抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陽(yáng)性者2例(4.3%)，合并抗SS-A52/SS-A60抗體陽(yáng)性者15例(31.9%)。根據(jù)肝組織病理學(xué)結(jié)果，AIH患者中S1期16例(34.0%)，≥S2期31例(66.0%)。對(duì)照組共納入47例，其中男8例，女39例，年齡(52.74±10.34)歲。

2.2 AIH組和對(duì)照組血清學(xué)指標(biāo)及各模型比較 與對(duì)照組相比，AIH組的Glo、ALT、AST、ALP、GGT、FIB-4、APRI和GPI水平均升高，PLT和Alb水平均降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

2.3 血清學(xué)指標(biāo)及各模型在AIH組內(nèi)的比較 年齡、PLT、GGT、FIB-4和GPI在輕度肝纖維化和顯著肝纖維化之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05) (表2)。

2.4 AIH患者顯著肝纖維化的單因素分析 采用二元logistic回歸分析影響因素，結(jié)果顯示年齡(OR=1.074, 95%CI:1.013～1.139,P=0.017)、PLT(OR=0.987, 95%CI: 0.978～0.997,P=0.010)、FIB-4(OR=1.339, 95%CI: 1.046～1.713,P=0.021)和GPI(OR=4.449, 95%CI: 1.319～15.008,P=0.016)為AIH顯著肝纖維化的影響因素。

2.5 血清學(xué)模型對(duì)AIH顯著肝纖維化的診斷效能 在所有模型中，GPI對(duì)AIH顯著肝纖維化的診斷效能最高，其AUC為0.810，最佳截?cái)嘀禐?.80，敏感度為83.9%，特異度為81.2%(表3，圖1)。

表1 AIH組和對(duì)照組血清學(xué)指標(biāo)及各模型比較

表2 血清學(xué)指標(biāo)及各模型在AIH組內(nèi)的比較

表3 血清學(xué)模型對(duì)AIH顯著肝纖維化的診斷價(jià)值

3 討論

GPI模型由Glo和PLT比率組成，對(duì)慢性乙型肝炎(CHB)和慢性丙型肝炎肝纖維化均有預(yù)測(cè)價(jià)值[2,6]，且比FIB-4和APRI更能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)肝硬化[7]。本研究發(fā)現(xiàn)GPI對(duì)AIH顯著肝纖維化也具有較高的診斷價(jià)值(AUC=0.810)，最佳截?cái)嘀禐?.80，敏感度為83.9%，特異度為81.2%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為89.7%，陰性預(yù)測(cè)值為72.2%。依據(jù)此截?cái)嘀?，GPI對(duì)AIH顯著肝纖維化和無(wú)顯著肝纖維化的診斷準(zhǔn)確度可達(dá)83.0%，有助于減少部分患者對(duì)肝活檢的需要，尤其對(duì)于那些在治療過(guò)程中需隨訪肝組織學(xué)嚴(yán)重程度而又不愿意接受肝活檢的患者，GPI模型可以提供參考。

許多研究[8-9]中均已證明PLT與肝纖維化嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，大部分肝纖維化血清學(xué)模型也是以PLT為基礎(chǔ)建立的，如GPI、FIB-4和APRI，但是本研究中無(wú)論是FIB-4、APRI，還是單一的PLT指標(biāo)，其對(duì)AIH顯著肝纖維化的診斷效能均低于GPI模型。GPI對(duì)AIH肝纖維化的良好預(yù)測(cè)價(jià)值可能還與Glo水平有關(guān)。早期研究[7]表明Glo與CHB肝纖維化嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。Wang等[9]一項(xiàng)包括218例CHB、AIH和原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的研究也表明Glo是顯著肝纖維化的預(yù)測(cè)因子，而AIH的基本特征之一即為高IgG或γ-球蛋白血癥，IgG水平的下降被認(rèn)為與肝損傷好轉(zhuǎn)相關(guān)，也有研究[10]表明IgG與肝臟炎癥程度呈正相關(guān)。本研究中，AIH組的Glo水平高于健康對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是Glo在AIH輕度肝纖維化和顯著肝纖維化之間的差異卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本分布不均有關(guān)。本研究與Wang等[9]研究分組相同，但Wang等研究以無(wú)或輕度肝纖維化患者為主(63.8%)，本研究以顯著肝纖維化患者為主(66.0%)，樣本分布的不均可能會(huì)造成統(tǒng)計(jì)學(xué)上的偏倚，未來(lái)需要更多更大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證Glo與AIH肝纖維化的相關(guān)性。

FIB-4、APRI是較早提出的兩種非侵入性血清學(xué)模型，對(duì)肝纖維化的診斷有一定價(jià)值[11]。與之前研究一致[12-13]，本研究顯示FIB-4為AIH顯著肝纖維化的預(yù)測(cè)因子，但是APRI對(duì)AIH顯著肝纖維化卻無(wú)診斷意義(P=0.271)，盡管Liu等[14]曾報(bào)道APRI對(duì)AIH肝硬化具有診斷價(jià)值，但診斷效能也較低(AUC=0.666)，一個(gè)可能的原因是AIH臨床病程具有不斷加重和緩解的特點(diǎn)，AST和ALT水平隨著炎癥的激活和緩解波動(dòng)較大，另一個(gè)可能的原因是APRI未考慮到年齡因素的影響。本研究顯示年齡在AIH輕度肝纖維化和顯著肝纖維化之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.010)，且后者的平均年齡更高，這可能與AIH的疾病特點(diǎn)和診斷延遲有關(guān)。由于低發(fā)病率和高異質(zhì)性，AIH的診斷一直存在挑戰(zhàn)，老年患者又通常表現(xiàn)出較少臨床癥狀，可能在初次診斷時(shí)已經(jīng)進(jìn)展至嚴(yán)重肝纖維化階段[15]，Chen等[16]一項(xiàng)薈萃分析也表明老年AIH患者表現(xiàn)為無(wú)癥狀、發(fā)生肝硬化的可能性更大。因此，與APRI相比，F(xiàn)IB-4納入了年齡指標(biāo)，可能更適用于反映AIH肝組織學(xué)的嚴(yán)重程度。

GGT為膽汁淤積酶的一種，在AIH患者中多在正常范圍或輕度增加，但有研究[17]表明在使用嗎替麥考酚酯治療AIH的過(guò)程中，隨著病情的緩解，GGT水平會(huì)下降，可能是幫助獨(dú)立預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的重要因子。既往研究[18]也表明GGT與肝纖維化分期呈正相關(guān)(rs=0.24，P<0.001)，本研究中GGT在輕度肝纖維化和顯著肝纖維化之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是后者的GGT水平更低，這可能與治療用藥的影響有關(guān)。本研究納入的AIH患者中87.2%(41/47)為初治患者，但顯著肝纖維化患者中合并其他自身免疫性疾病者(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等)明顯高于輕度肝纖維化患者(11/31 vs 3/16)，且在診斷AIH時(shí)已經(jīng)使用免疫抑制劑，這可能會(huì)影響AIH肝臟酶學(xué)的表達(dá)。因此，GGT是否與AIH肝臟炎癥和肝纖維化相關(guān)還需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)GPI模型對(duì)AIH顯著肝纖維化具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，有助于減少部分患者對(duì)肝活檢的需求。但是本研究也存在不足之處，由于AIH的低發(fā)病率、低診斷率以及嚴(yán)格的篩選條件，本研究的樣本量較少，也因此未納入驗(yàn)證組，未來(lái)需要更大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證GPI模型對(duì)AIH肝纖維化的預(yù)測(cè)價(jià)值。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳薇負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫(xiě)論文；洪汝濤指導(dǎo)課題設(shè)計(jì)和撰寫(xiě)文章并最后定稿；劉曉昌指導(dǎo)數(shù)據(jù)分析，擬定寫(xiě)作思路，對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容做批評(píng)性審閱；胡華青參與收集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析。