胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤的診療現(xiàn)狀

廖佳樺　賈明庫　張鵬　張亞偉

吉林大學(xué)第二醫(yī)院肝膽胰外科，吉林　130041

胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤的診療現(xiàn)狀

廖佳樺賈明庫#張鵬張亞偉

吉林大學(xué)第二醫(yī)院肝膽胰外科，吉林130041

胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（IPMN）是一種起源于胰管高柱狀上皮細(xì)胞，呈乳頭狀增生的腺瘤。根據(jù)病變位置可分為主胰管型IPMN（MD-IPMN）、分支型IPMN（BD-IPMN）及混合型IPMN（MT-IPMN）。MDIPMN和MT-IPMN的惡變率高于BD-IPMN。診斷IPMN的方法較多，包括B超、CT、MRI、EUS、經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影及組織活檢等。臨床上MD-IPMN及MT-IPMN一旦確診，應(yīng)立即手術(shù)。BD-IPMN是否行手術(shù)治療，仍存在爭議。本文從IPMN的分子病因?qū)W、好發(fā)人群、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、組織學(xué)分型及治療方法等方面進(jìn)行綜述。

胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤；影像學(xué)檢查；治療；爭議

胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMN）是起源于胰管高柱狀上皮細(xì)胞，并在胰管內(nèi)呈乳頭狀增生，引起胰管進(jìn)行性擴(kuò)張及十二指腸乳頭開口特征性增大的一種疾病。其病變位于胰管內(nèi)，手術(shù)切除率高，預(yù)后較好。組織學(xué)上，常把IPMN分成3種亞型：主胰管型IPMN（MD-IPMN）、分支型IPMN（BDIPMN）及混合型IPMN（MT-IPMN）。MD-IPMN好發(fā)于胰頭部，主要特征表現(xiàn)為主胰管彌漫性或節(jié)段性擴(kuò)張。若腫瘤發(fā)生于胰頭部，由于黏液阻塞胰管，胰管常呈彌漫性擴(kuò)張；若腫瘤發(fā)生于胰體尾部，黏液分泌流出通暢，胰管呈節(jié)段性擴(kuò)張。BDIPMN好發(fā)于胰腺鉤突處，由擴(kuò)張的胰管分支聚集在一起而形成，并常與主胰管相通，其惡變率低于MD-IPMN和MT-IPMN。MT-IPMN常侵及主胰管和胰管分支，同時(shí)表現(xiàn)出IPMN特征性病變。

1　IPMN的診斷

1.1分子病因?qū)W

目前有關(guān)IPMN與主要相關(guān)基因K-ras、p53的研究表明，這兩種基因的突變不能作為判斷IPMN及鑒別良惡性的絕對指標(biāo)，只可作為一項(xiàng)參考指標(biāo)。但多數(shù)研究認(rèn)為，K-ras、p53聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物對IPMN的診斷有重要作用。

1.2好發(fā)人群

IPMN好發(fā)于老年人群，多見于60～70歲，男女之比約2.2∶1［1］。

1.3臨床表現(xiàn)

IPMN的臨床表現(xiàn)往往取決于胰管擴(kuò)張程度和黏液分泌量，因此臨床上常不具有特異性表現(xiàn)。臨床上有時(shí)可表現(xiàn)為疼痛，多見于上腹部，同時(shí)伴有乏力、糖尿病癥狀；有時(shí)因胰管阻塞導(dǎo)致慢性胰腺炎或胰腺炎急性發(fā)作；有時(shí)也會(huì)因腫瘤浸潤膽道產(chǎn)生黃疸現(xiàn)象，但患者預(yù)后往往不錯(cuò)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，IPMN患者的腹痛發(fā)生率為56%～100%，急性胰腺炎發(fā)生率為11%～85%，糖尿病發(fā)生率為6%～33%［2］。由文獻(xiàn)數(shù)據(jù)可知，IPMN呈胰腺炎表現(xiàn)的概率不低，需防止出現(xiàn)誤診漏診IPMN，尤其對臨床上呈胰腺炎表現(xiàn)且合并糖尿病的患者，應(yīng)高度警惕。

1.4實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目包括肝腎功能、離子、血糖、血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物、胰液細(xì)胞學(xué)檢查、腫瘤活檢等。最常用的腫瘤標(biāo)志物為CA 19-9及CEA，部分浸潤性腫瘤患者常表現(xiàn)為高水平的CA 19-9和（或）CEA。有文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)前常規(guī)化驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CA 19-9＞37 KU/L對惡性IPMN有重要的提示價(jià)值；但臨床統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)表明，腫瘤標(biāo)志物診斷IPMN的敏感性不高（CA 19-9：48%，CEA：27%）［3］。因此，腫瘤標(biāo)志物不能作為確診IPMN的檢查指標(biāo)，只可作為參考指標(biāo)。胰液細(xì)胞學(xué)檢查或腫瘤活檢的敏感性比較高，但臨床上應(yīng)用較少，還需進(jìn)一步研究。臨床上的輔助檢查主要包括B超、內(nèi)鏡超聲（EUS）、CT、MRI、經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影以及病理檢查。隨著國內(nèi)影像學(xué)水平的不斷提升，胰腺影像學(xué)檢查在診斷IPMN中發(fā)揮的作用越來越顯著。

1.4.1B超B超能顯示胰腺導(dǎo)管內(nèi)黏液性腫瘤的形態(tài)、大小、部位以及與周圍鄰近組織的關(guān)系等，尤其在顯示囊壁內(nèi)乳頭狀增生、囊內(nèi)容物、囊內(nèi)分隔方面具有優(yōu)勢，明顯優(yōu)于CT。

1.4.2CT CT具有較好的空間和時(shí)間分辨率，能很好地顯示胰管內(nèi)3 mm以上的乳頭狀腫塊以及腫塊內(nèi)結(jié)構(gòu)成分。CT常表現(xiàn)為胰管擴(kuò)張明顯，同時(shí)可見胰管內(nèi)大量黏液，胰管內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)乳頭狀充盈缺損，充盈缺損可能是黏液結(jié)節(jié)，也可能是組織結(jié)節(jié)。乳頭狀結(jié)節(jié)直徑不大，密度常為軟組織密度，在增強(qiáng)CT的動(dòng)脈期和（或）門靜脈期可有輕至中度的強(qiáng)化。當(dāng)腫塊較大時(shí)，尤其是腫瘤發(fā)生于胰頭部時(shí)，一般境界清楚，可見腫塊呈單純性囊性或?qū)嵭悦芏龋蚩梢娔倚耘c實(shí)性的混合密度［4］。

1.4.3MRI在診斷IPMN的影像學(xué)檢查手段中，MRI有著優(yōu)越的對比分辨率，不但能清楚顯示胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤的全貌、內(nèi)部結(jié)構(gòu)及胰管擴(kuò)張程度，而且在顯示囊腫和主胰腺導(dǎo)管的溝通情況上，比MRCP、CT等其他影像學(xué)方法更具優(yōu)勢。同時(shí)，對于需要長期隨訪的IPMN患者，MRI能避免重復(fù)的射線輻射。最近，美國放射學(xué)研究院經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，MRI是當(dāng)前影像學(xué)檢查中診斷IPMN的最佳選擇［5］。

1.4.4經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影它既是一種檢查手段，也是一種治療方法。其優(yōu)勢在于可以直接觀察十二指腸乳頭處是否有病變，如有病變，需觀察是否有黏液流出，同時(shí)可取黏液行黏液蛋白、胰腺酶學(xué)檢查，也可取病變組織行活檢。但此種檢查方法也有局限性：①屬于有創(chuàng)性檢查手段；②當(dāng)十二指腸乳頭擴(kuò)張或壁結(jié)節(jié)阻塞胰管時(shí)，造影劑不能很好地注入并顯影胰管；③對于分支胰管內(nèi)的隆起性病變，大多數(shù)情況難以清晰的顯示出來。

1.4.5EUSEUS是顯示IPMN腫瘤性質(zhì)最有用的檢查手段，不僅能檢測小囊腫，還能發(fā)現(xiàn)胰腺囊腫壁結(jié)節(jié)和潛在的IPMN惡性腫瘤［6］。當(dāng)出現(xiàn)以下任一EUS影像特點(diǎn)時(shí)即可提示高度惡變［7-8］：①M(fèi)DIPMN的主胰管直徑＞10 mm；②BD-IPMN的病灶直徑＞4 cm并伴有不規(guī)則分隔；③MT-IPMN的壁結(jié)節(jié)直徑＞10 mm。然而，EUS同樣可能導(dǎo)致檢測過度，將非病理性蛋白球錯(cuò)誤的識(shí)別為病理性結(jié)節(jié)，從而導(dǎo)致不必要的手術(shù)切除［9］。但目前通過檢測血液流動(dòng)信號，可增強(qiáng)EUS鑒別來自壁結(jié)節(jié)的粘蛋白球（敏感性60%，特異性60%，準(zhǔn)確率75.9%）［10］。另外，通過EUS引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺活檢可獲取囊液標(biāo)本進(jìn)行分析，這種獲取標(biāo)本的方法已被廣泛接受。囊液中最常檢測的指標(biāo)是CEA，約70%的IPMN可檢測到CEA，但是通過分析囊液CEA并不能鑒別IPMN的良惡性［11-12］。囊液細(xì)胞學(xué)檢查可能更復(fù)雜，由于獲取的樣本量少，且囊液標(biāo)本可能被胃或十二指腸所污染，所以導(dǎo)致囊液細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果往往不確定。但是一旦囊液中檢測出高分化異常增生或惡性腫瘤細(xì)胞時(shí)，囊液細(xì)胞學(xué)檢查就具有很大的診斷價(jià)值。

1.4.6病理檢查病理檢查是診斷IPMN的金標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)前可通過胰管鏡或經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影檢查取組織活檢，但觀察的范圍僅限于主胰管，不能清晰觀察并取得分支胰管內(nèi)的病變組織，而EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢由于細(xì)針穿刺很難取出足夠的樣本導(dǎo)致IPMN的檢出率不高。因此，當(dāng)下多為術(shù)中或術(shù)后取組織行病理檢查。術(shù)中快速病理檢查可確定組織學(xué)分型和分級，從而可決定手術(shù)方法。IPMN根據(jù)細(xì)胞異型性可分為低度異常增生（良性腫瘤）、中度異常增生（交界性腫瘤）、高度異常增生（原位癌和浸潤性癌）。術(shù)中若發(fā)現(xiàn)為MD-IPMN或MT-IPMN，且表現(xiàn)為原位癌或浸潤性癌，應(yīng)行根治術(shù)或擴(kuò)大根治術(shù)。若為BD-IPMN，且表現(xiàn)為良性或交界性腫瘤，其生長緩慢，可行局切。

1.5鑒別診斷

目前，臨床上所見的胰腺囊性腫瘤主要為黏液性囊性腫瘤、漿液性囊腺瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤和實(shí)質(zhì)性假乳頭狀腫瘤。

1.5.1黏液性囊性腫瘤常發(fā)生于成年女性人群，且多見于胰體尾部。臨床上大致表現(xiàn)為囊腫擠壓鄰近周圍組織的癥狀；病理學(xué)特征性表現(xiàn)為“卵巢樣間質(zhì)”；影像學(xué)表現(xiàn)為由線條狀分隔和較大囊腔組成的囊性腫瘤，超聲檢查時(shí)囊腫內(nèi)可見點(diǎn)狀回聲。如病變區(qū)無鈣化且位于胰腺體或胰尾部，則提示黏液性囊性瘤［13］；如病變區(qū)有鈣化且伴較大的囊壁結(jié)節(jié)，多考慮為惡性病變，需行外科切除［13］。

1.5.2漿液性囊腺瘤好發(fā)于中老年女性胰頭部，且患者年齡多為50～60歲。腫瘤常為良性，幾乎無惡變可能。組織學(xué)上分為兩種亞型，即單囊型和多囊型。多囊型：整個(gè)腫瘤由多個(gè)小囊腫組成，CT圖像上表現(xiàn)為囊腫內(nèi)呈不均勻的低密度，MRI圖像上腫瘤呈高信號，CT或MRI的增強(qiáng)影像均可觀察到有分隔的清晰蜂窩樣結(jié)構(gòu)組織。單囊型：很難僅從影像學(xué)上將漿液性囊腺瘤、胰腺假性囊腫及黏液性囊腺瘤等鑒別開來。

1.5.3胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤不常見，好發(fā)于女性，低度惡變或有惡變可能，一般不伴胰管擴(kuò)張。該腫瘤有包膜，境界清楚，直徑平均在8 cm左右，其內(nèi)部成分由實(shí)性和囊性結(jié)構(gòu)混雜，且常合并出血壞死。腫瘤內(nèi)部出現(xiàn)出血壞死時(shí)，在CT平掃上出現(xiàn)高密度區(qū)域，在MRI上呈現(xiàn)為高信號。如MRI中T1WI和T2WI像上腫瘤中央均可見高信號區(qū)，則常提示胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤。

2　IPMN的治療

IPMN的治療方法主要包括手術(shù)治療、內(nèi)鏡治療、放化療治療，但目前對于IPMN的治療仍存在許多亟待解決的問題。臨床上治療IPMN的最常見、最常用的方法是手術(shù)治療，因?yàn)槭中g(shù)治療是最可能治愈IPMN的手段。但I(xiàn)PMN是否均適合手術(shù)治療，仍存在爭議。大量的回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)表現(xiàn)有潛在惡性病變的MD/MT-IPMN，原則上建議行手術(shù)治療。但BD-IPMN的惡變率低，且病變惡化進(jìn)展速度較慢，因此其是否行手術(shù)治療往往很難決斷。許多專家建議運(yùn)用放化療來輔助治療IPMN，但對于這一主張很多人仍表示質(zhì)疑，因此需要臨床上進(jìn)一步研究來驗(yàn)證輔助方法的作用。

2.1外科治療

目前，通過影像學(xué)及病理檢查方法，已大致能夠診斷IPMN并判斷其病理分型及分級。

2.1.1MD/MT-IPMN原則上，MD/MT-IPMN有較大的惡變風(fēng)險(xiǎn)，所以一旦臨床診斷為MD/MTIPMN，不管腫瘤大小，患者有無癥狀，均建議盡早行手術(shù)治療。但手術(shù)方式往往需依據(jù)腫瘤大小、位置以及良惡性而定。首先，判斷IPMN的良惡性至關(guān)重要，其中影像學(xué)提示惡變的征象包括：十二指腸乳頭擴(kuò)大膨脹、膽總管擴(kuò)張、胰管內(nèi)有鈣化、病變呈彌漫性或多灶性、有實(shí)性腫塊、有附壁結(jié)節(jié)及局部侵犯［14-15］。Sadakari等［16］研究認(rèn)為，腫瘤直徑＞30 mm或主胰管直徑＞0.5 cm的分支型IPMN惡變幾率大。傅愛燕等［17］認(rèn)為，CT影像學(xué)上胰腺導(dǎo)管的擴(kuò)張程度＞0.1 cm或結(jié)節(jié)樣組織隆起＞0.1 cm，則提示IPMN發(fā)生惡變。其次，若術(shù)前未能確定腫瘤的性質(zhì)或已明確惡變，應(yīng)考慮行規(guī)則胰腺切除，同時(shí)清掃胰腺周圍淋巴結(jié)。根據(jù)腫瘤位置，胰腺切除范圍可分為胰頭切除、胰體尾切除、胰腺遠(yuǎn)端切除以及全胰腺切除。若術(shù)前診斷為良性或交界性的，應(yīng)行局限性切除，其切除范圍同樣依據(jù)腫瘤位置，可行保留十二指腸的胰頭切除術(shù)、胰腺鉤突切除術(shù)、胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)（保脾或不保脾）等不同術(shù)式的手術(shù)。

2.1.2BD-IPMNBD-IPMN的惡變率為6%～46%，平均25%［18］。該腫瘤惡變率較低，且病變進(jìn)展慢，因此是否行手術(shù)治療常存在爭議。根據(jù)仙臺(tái)共識(shí)指南（Sendai Consensus Guidelines，SCG）：BD-IPMN可進(jìn)行保守治療，但當(dāng)腫瘤直徑＞3 cm、病變擴(kuò)張胰管直徑＞6 mm、存在壁結(jié)節(jié)等固體物質(zhì)或囊液細(xì)胞學(xué)呈陽性時(shí)，則建議切除［19］。另一種關(guān)于BD-IPMN的國際胰腺病協(xié)會(huì)（Internation Association of Pancreatology，IAP）治療指南則是基于腫瘤大小：①較小病灶（0～2 cm），建議復(fù)查CT或MRI，若復(fù)查中未發(fā)現(xiàn)影像學(xué)特異性改變，則應(yīng)延長影像復(fù)查間隔時(shí)間。②較大病灶（＞2 cm），有專家學(xué)者建議建立一個(gè)早期病灶病變監(jiān)測模式，每3～6個(gè)月進(jìn)行一次MRI或EUS檢查。如若病情無惡化，則延長檢查間隔時(shí)間，且最好是MRI和EUS交替式進(jìn)行檢查。③主胰管直徑增加＞0.6 cm且存在壁結(jié)節(jié)的高?；颊?，應(yīng)外科切除。雖然目前尚不清楚如何根據(jù)腫瘤增大的速率來預(yù)測腫瘤惡性程度，但腫瘤增大時(shí)必需加強(qiáng)隨訪力度。盡管這樣的結(jié)論缺乏證據(jù)，但這種治療指南是專家們共識(shí)。而筆者認(rèn)為，決定IPMN是否手術(shù)最重要的因素是年齡和身體狀況。IPMN的發(fā)展遵循“腺瘤-不典型增生-腺癌”的演變規(guī)律，而且IPMN腺瘤發(fā)展到腺癌需要數(shù)年的時(shí)間。所以針對年輕且身體狀況尚可的患者，在考慮未來腫瘤惡變幾率及生存期后應(yīng)適當(dāng)將手術(shù)指征放寬，允許行手術(shù)治療者盡早手術(shù)。而對于年老且身體狀況欠佳的患者，若無高風(fēng)險(xiǎn)惡性病變現(xiàn)象，應(yīng)嚴(yán)格掌控手術(shù)指征。各方面條件不允許的，尤其是對不能耐受手術(shù)的老年患者，不應(yīng)進(jìn)行外科手術(shù)治療，但可行內(nèi)鏡治療。目前，用于臨床的內(nèi)鏡治療方法主要包括胰管內(nèi)支架引流術(shù)、膽管支架引流術(shù)、胰管內(nèi)粘蛋白栓取出術(shù)或胰管鏡下腫物切除術(shù)等［20］。雖然內(nèi)鏡治療一般并不能根治疾病，但它可以縮小病灶體積，延長生存期，改善患者生活質(zhì)量。

2.2輔助治療

最近的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明，即使病灶為侵襲性小病灶（＜2 cm），平均16個(gè)月后，幾乎有20%的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和24%的患者復(fù)發(fā)，因此主張行輔助化療［21］。然而，許多專家在放化療等輔助治療上仍持有懷疑態(tài)度，因?yàn)槿狈ο嚓P(guān)證據(jù)證明輔助治療所帶來的確切作用。盡管如此，部分專家還是建議，當(dāng)出現(xiàn)侵襲性病變或其他不良病變，比如嗜神經(jīng)侵襲等情況時(shí)，淋巴結(jié)陰性的管狀癌或膠質(zhì)癌患者可行輔助治療。

3　結(jié)論

綜上所述，盡管IPMN缺乏特征性臨床表現(xiàn)，但結(jié)合其好發(fā)人群特點(diǎn)和影像學(xué)及病理檢查，IPMN的診斷率不斷提高。而IPMN的病變進(jìn)展較慢，從腺瘤發(fā)展到腺癌需要相當(dāng)一段時(shí)間，有利于IPMN的早期發(fā)現(xiàn)和早期治療。對于無癥狀且體積較小的BD-IPMN，可以隨訪觀察，對于無法耐受手術(shù)治療的部分患者建議行內(nèi)鏡治療。對于身體條件允許的MD-IPMN、MT-IPMN及腫瘤體積較大的BD-IPMN患者大多主張手術(shù)治療。手術(shù)方式一般取決于腫瘤大小、位置、組織學(xué)類型及良惡性，但也仍存在爭議，有人建議明確診斷的BD-IPMN可直接行全胰切除術(shù)。因此，對于手術(shù)方式還需進(jìn)一步研究探討。對于輔助治療，由于其療效不確切，臨床上運(yùn)用時(shí)仍需謹(jǐn)慎。總而言之，IPMN是一種比較復(fù)雜的胰腺囊性腫瘤，對于其診斷及治療還存在一些問題，仍需進(jìn)一步研究。

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R735.9

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10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.07.04

2016-05-06）

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