安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌的效果

舒桂君 朱永東 解華

[摘要] 目的 探討安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌的臨床效果。 方法 選擇安徽省宣城市人民醫(yī)院于2018年5月～2019年9月收治的驅動基因陰性的晚期肺腺癌患者80例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，每組各40例。對照組給予紫杉醇+卡鉑治療，治療組給予安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療，21 d為1個療程，兩組患者均連續(xù)治療3個療程。比較兩組患者治療后臨床療效，治療前后KPS評分、血清癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平以及治療期間毒副反應發(fā)生情況。 結果 治療組總緩解率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。兩組患者治療后KPS評分均高于治療前，且治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。兩組患者治療后血清CEA、NSE及VEGF水平均低于治療前，且治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。兩組患者治療期間毒副反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。結論 安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌的臨床療效顯著，能夠明顯提高患者生活質(zhì)量，降低血清CEA、NSE、VEGF水平，且安全性較好。

[關鍵詞] 晚期肺腺癌;安羅替尼;紫杉醇;卡鉑

[中圖分類號] R737.9 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）04（c）-0137-04

Effect of Anrotinib combined with paclitaxel and Carboplatin in the treatment of advanced lung adenocarcinoma

SHU Guijun ? ZHU Yongdong ? XIE Hua

Department of Oncology， the People′s Hospital of Xuancheng City， Anhui Province， Xuancheng ? 242000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Anlotinib combined with paclitaxel and Carboplatin in the treatment of advanced lung adenocarcinoma. Methods A total of 80 patients with negative driving gene of advanced lung adenocarcinoma who were admitted to the People′s Hospital of Xuancheng City of Anhui Province from May 2018 to September 2019 were selected and divided into control group and treatment group according to the random number table method， with 40 cases in each group. The control group was given paclitaxel + carboplatin treatment， while the treatment group was given Anrotinib combined with paclitaxel + Carboplatin treatment， 21 d was a course of treatment， while both groups were given 3 courses of treatment continuously. The clinical efficacy of the two groups after treatment， KPS scores， serum carcinoembryonic antigen （CEA）， neuron-specific enolase （NSE）， vascular endothelial growth factor （VEGF） levels and the incidence of toxic and side effects during treatment were compared before and after treatment. Results The total remission rate of the treatment group was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The KPS scores of the two groups after treatment were higher than that before treatment， while the treatment group was higher than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The levels of serum CEA， NSE and VEGF after treatment in the two groups were lower than those before treatment， while the treatment group was lower than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of side effects during treatment between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Anlotinib combined with paclitaxel and Carboplatin has a significant clinical effect in the treatment of advanced lung adenocarcinoma， which can significantly improve the patient′s quality of life， reduce serum CEA， NSE， VEGF levels， and has good safety.

[Key words] Advanced lung adenocarcinoma; Anlotinib; Paclitaxel; Carboplatin

肺癌是一種全球范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤。有數(shù)據(jù)顯示，2018年全球范圍內(nèi)新發(fā)病肺癌210萬，其中死亡人數(shù)168萬。我國肺癌的發(fā)病率為18.74%，死亡率高達25.24%，位居惡性腫瘤之首[1]。肺癌中最常見的類型為非小細胞肺癌，占80%以上，而非小細胞肺癌中50%以上為腺癌。腺癌不同于鱗狀細胞肺癌，好發(fā)于女性群體及不吸煙群體[2]。肺腺癌在早期并無明顯臨床特征，胸部X線下檢查時，可見圓形或橢圓形腫塊。臨床確診時，已處于病理學Ⅲ期或Ⅳ期。錯過手術治療的最佳時期，只能選擇化療治療[3-4]。目前，以鉑類為基礎聯(lián)合其他化療藥物是治療驅動基因陰性的晚期肺腺癌的標準治療方案，然而臨床有效率較低，還易復發(fā)和轉移[5-6]。近年來，隨著技術的發(fā)展，靶向藥物在治療癌癥方面的作用受到廣泛關注。安羅替尼是一種新型的抗腫瘤血管生成藥，通過結合血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）來競爭性抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的作用，從而抑制異常腫瘤血管的生長。此外，還能夠減輕組織間隙的壓力，促使化療藥物充分到達腫瘤部位，抑制腫瘤的生長、浸潤[7-8]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇安徽省宣城市人民醫(yī)院于2018年5月～2019年9月收治的驅動基因陰性晚期肺腺癌80例患者。納入標準：①病理學檢測確診為晚期肺腺癌;②病理分期為ⅢB期和Ⅳ期;③預計生存時間>3個月;④卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）>60分。排除標準：①脊髓壓迫或腦轉移;②伴有其他惡性腫瘤;③肝、腎功能障礙;④有藥物濫用、心理疾病等;⑤化療禁忌證。按照隨機數(shù)字表法將80例患者分為對照組（40例）和治療組（40例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。所有患者對本研究知情同意，經(jīng)安徽省宣城市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

表1 ? 一般臨床資料（例）

1.2 方法

對照組給予常規(guī)化療：紫杉醇注射液（上海新亞藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：20171102），靜脈滴注，第1天，劑量為175 mg/m2;卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號：20180319），靜脈滴注，第1天，劑量為（AVC=6）+5%的葡萄糖溶液500 mL;21 d為1個療程，連續(xù)治療3個療程。治療組在對照組基礎上聯(lián)合給予鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，生產(chǎn)批號：20170925）治療，早餐前口服，12 mg/次，1次/d，連續(xù)服用2周，后停藥1周。21 d為1個療程，連續(xù)治療3個療程。

1.3 臨床療效

臨床療效主要分為4個等級：①完全緩解（CR）：臨床癥狀完全緩解，病灶完全消失，且持續(xù)時間≥1個月;②部分緩解（PR）：臨床癥狀有所緩解，病灶最大直徑及其最大垂直徑和乘積減少≥50%，且持續(xù)時間≥1個月;③疾病穩(wěn)定（SD）：臨床癥狀改善不明顯，25%≤病灶最大直徑及其最大垂直徑和乘積減少<50%;④疾病進展（PD）：臨床癥狀加重，病灶最大直徑及其最大垂直徑和乘積增大≥25%[9]?？偩徑饴?（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標及判定標準

1.4.1 KPS評分 ?兩組患者治療前后生活質(zhì)量[10]。KPS評分標準：死亡，評為0分;病危，評為10分;病重，需住院治療，評為20分;生活完全無法自理，評為30分;生活不能自理，需要特殊照顧，評為40分;經(jīng)常性需要人照顧，評為50分;有時候需要人照顧，評為60分;生活能夠自理，但無法正常生活，評為70分;勉強能正常生活，評為80分;能夠進行正常生活，但有輕微的癥狀，評為90分;能夠進行正常生活，無癥狀，評為100分。評分越高，提示生活質(zhì)量越好。

1.4.2 檢測指標 ?采集兩組患者治療前后清晨空腹狀態(tài)下的靜脈血5 mL，用離心機以3000 r/min離心10 min，離心半徑為15 cm。檢測并比較兩組患者治療前后血清癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平。檢測采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫（ELISA）檢測試劑盒，試劑盒購自上海透景生命科技股份有限公司（生產(chǎn)批號：20180116、20180217）。

1.4.3 毒副作用 ?觀察并記錄兩組患者治療期間毒副作用發(fā)生情況，包括皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、肝功能損傷、重度白細胞計數(shù)減少、重度血小板計數(shù)減少等。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療組總緩解率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后KPS評分比較

兩組患者治療前KPS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療后兩組患者KPS評分顯著高于治療前，且治療組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表3。

表3 ? 兩組患者治療前后KPS評分比較（分，x±s）

注：KPS：卡氏功能狀態(tài)評分

2.3 兩組患者治療前后腫瘤標志物水平比較

兩組患者治療前血清CEA、NSE及VEGF比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。治療后兩組患者血清CEA、NSE及VEGF顯著低于治療前，且治療組明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組患者毒副作用比較

兩組患者毒副作用發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。見表5。

3 討論

肺腺癌被稱之為周圍性肺癌，發(fā)病有一定程度的隱襲性。在發(fā)病早期已經(jīng)有明顯的遠處轉移，尤其到晚期，已經(jīng)完全喪失手術治療機會，只能進行化療治療[11]。以鉑類為基礎的兩種藥物聯(lián)合化療是治療晚期肺腺癌的標準治療方案，如紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療、吉西他濱聯(lián)合順鉑化療等[12-15]?？ㄣK屬于細胞周期非特異性抗癌藥物，能夠破壞腫瘤細胞的DNA來阻礙腫瘤細胞的增殖;紫杉醇提取自紅豆杉，能夠抑制已經(jīng)聚合的微管的解離和促進微管的聚合來抑制腫瘤細胞的增殖，從而發(fā)揮抗癌作用[16]。然而，紫杉醇聯(lián)合卡鉑的化療方案在殺滅腫瘤細胞的同時，對機體其他正常細胞和組織也有一定的毒副作用。有些患者出現(xiàn)的毒副作用可能會更嚴重，影響進一步的治療[17-18]。分子靶向藥物近年來受到關注，有高效低毒、延長患者生存期等優(yōu)點。安羅替尼是小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠強烈抑制VEGFR、成纖維細胞生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、c-Kit等多個作用靶點，發(fā)揮抑制腫瘤生長和抗腫瘤血管生成的作用[19-20]。

本研究結果顯示，治療組總緩解率明顯高于對照組（P < 0.05）。治療組治療后KPS評分明顯高于對照組（P < 0.05）。提示安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌的臨床效果顯著，能夠明顯提高患者生活質(zhì)量。研究顯示[21]，肺腺癌的發(fā)生發(fā)展與蛋白酪氨酸激酶信號通路有密切聯(lián)系，阻斷這一通路能夠直接抑制腫瘤的增殖。而安羅替尼直接抑制酪氨酸激酶的活性，包括VEGFR 1、2、3、成纖維細胞生長因子受體1、2、3、血小板衍生生長因子受體a/β、Ret、c-Kit等多種與腫瘤增殖有關的激酶，從而抑制腫瘤血管的生成，誘導腫瘤細胞凋亡[22]。因此，治療組在紫杉醇+卡鉑治療的基礎上聯(lián)用安羅替尼的臨床療效優(yōu)于單純給予紫杉醇+卡鉑治療。本研究結果顯示，治療組治療后血清CEA、NSE及VEGF水平均明顯低于對照組（P < 0.05）。提示安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌，能夠明顯降低血清CEA、NSE、VEGF水平。CEA是存在于肺癌、乳腺癌、消化系統(tǒng)腫瘤等多種惡性腫瘤中的重要腫瘤標志物，屬于單體糖蛋白，在肺癌患者血液中的水平明顯高于健康人群[23-25]。NSE作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特異性腫瘤標志物，在血清中的水平隨肺腺癌病情程度的加重而升高，能夠用于肺腺癌病情的診斷及預后的評估[26]。VEGF是誘導腫瘤血管生長的重要因子，能夠與VEGFR相結合來誘導下游信號通路的轉導，促進血管內(nèi)皮細胞的增殖和新生血管的形成[27]。安羅替尼能夠直接抑制VEGF蛋白，從而發(fā)揮抑制腫瘤血管增生和腫瘤細胞增殖的作用，療效明確。此外，隨著患者病情的好轉，CEA、NSE等腫瘤標志物的水平也隨著降低。另外，本研究結果顯示，兩組患者治療期間毒副作用發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。提示安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌，并不會增加毒副作用，安全性較好。安羅替尼為口服制劑，服用方式簡單，容易被患者接收，從而有利于患者生活質(zhì)量的提高，也不會增加其他藥物的毒副作用[28]。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療晚期肺腺癌的臨床療效顯著，能夠明顯提高患者生活質(zhì)量，降低血清CEA、NSE、VEGF水平，且安全性較好。

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（收稿日期：2020-01-19 ?本文編輯：王曉曄）