頭咆哌酮鈉舒巴坦鈉輔助治療膿毒癥的療效觀察

劉忠操，房向東，王錫富

（1.上饒市人民醫(yī)院急診ICU，江西 上饒 334000；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江西 南昌 330000）

膿毒癥是一種由機(jī)體嚴(yán)重感染誘發(fā)的全身性炎癥反應(yīng)綜合征，其中嚴(yán)重膿毒癥、進(jìn)展性膿毒癥臨床致死率較高，組織器官各類炎癥、外傷、手術(shù)創(chuàng)口等若處理不當(dāng)、治療不及時易導(dǎo)致膿毒癥[1]。膿毒癥患者機(jī)體嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)會干擾患者免疫防御機(jī)制，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體血液促凝活性增強(qiáng)、纖溶活性下降，易形成血栓，導(dǎo)致血管粥樣硬化，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)；同時，嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)還會造成機(jī)體多個器官并發(fā)功能性損傷，尤其是腎臟功能下降，不利于患者康復(fù)。因此，臨床治療膿毒癥采用抗感染治療、抗血液凝結(jié)、營養(yǎng)支持等多種治療方案聯(lián)合治療加快患者康復(fù)[2-3]。本研究旨在探究頭咆哌酮鈉舒巴坦鈉輔助治療膿毒癥的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年3月至2020年3月本院收治的60 例膿毒癥患者的臨床資料，根據(jù)治療方法不同分為對照組和輔助治療組，每組30 例。對照組男16 例，女14例；年齡34～68歲，平均（50.54±6.84）歲；體溫37.2～38.4 ℃，平均（37.85±0.27）℃；疾病類型：肺炎14 例，胰腺炎11 例，嚴(yán)重外傷5 例。輔助治療組男15 例，女15 例；年齡35～69 歲，平均（51.32±7.12）歲；體溫 37.4～38.6 ℃，平均（37.96±0.35）℃；疾病類型：肺炎13 例，胰腺炎 10 例，嚴(yán)重外傷7 例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究已通過本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）》[4]中膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；病情相對穩(wěn)定、脫離休克危險期者；患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：對頭咆哌酮鈉舒巴坦鈉及其他治療藥物過敏者；合并嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；合并惡性腫瘤者；合并先天性免疫功能障礙者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 對照組采用常規(guī)膿毒癥治療方法。給予患者輔助吸氧、體液復(fù)蘇、抗感染、控制血糖、營養(yǎng)支持、調(diào)節(jié)體液電解質(zhì)平衡治療等。使用低分子肝素鈣注射液（深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060190，規(guī)格：0.5 mL∶5 000 AXa 單位）抗凝治療，按照200 AXa 單位/kg給藥，與0.9%氯化鈉溶液混合后靜脈滴注，每天2次，連續(xù)給藥14 d；使用重酒石酸去甲腎上腺素注射液（遠(yuǎn)大藥業(yè)中國有限公司，國藥準(zhǔn)字H42021301，規(guī)格：1 m∶2 g）活化血管、抗休克治療，與適量0.9%氯化鈉溶液混合后按照10 μg/min劑量靜脈滴注，醫(yī)生密切觀察患者血壓變化，升高至預(yù)期水平后調(diào)整劑量為4 μg/min持續(xù)維持血壓，維持滴注時間嚴(yán)格按照醫(yī)囑，連續(xù)用藥14 d；使用注射用鹽酸頭孢替安（鋒替新，上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060987，規(guī)格：0.25 g）與0.9%氯化鈉溶液混合靜脈滴注，每次2 g，每天2次，連續(xù)治療14 d。

1.3.2 輔助治療組 輔助治療組在常規(guī)膿毒癥治療方案上加用頭咆哌酮鈉舒巴坦鈉治療。使用注射用頭咆哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深，輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020597，規(guī)格：1.5 g∶頭咆哌酮1.0 g∶舒巴坦0.5 g）與適量0.9%氯化鈉溶液混合靜脈滴注，每次3 g，每8小時1次，連續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組治療前后腎功能改善情況。分別于治療前、治療后采集患者外周血5 mL 及清晨第1 股中段尿5 mL，分離血清，使用廣州鴻琪光學(xué)儀器科技有限公司提供的全自動生化分析儀[粵食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2012第2400896號，規(guī)格：HQ S4500]及上海凱創(chuàng)生物技術(shù)有限公司提供的肌酐（CREA）測定試劑盒（酶法）、尿素氮（BUN）檢測試劑盒（酶法）檢測血清CREA、BUN指標(biāo)。比較兩組治療前后炎癥因子變化情況。分別于治療前后采集患者外周血5 mL，分離血清，使用全自動生化分析儀及C-反應(yīng)蛋白（CRP）測定試劑盒（免疫透射比濁法）檢測血清CRP；使用全自動血細(xì)胞分析儀[深圳湃爾生物科技有限公司，粵食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2011第2400561號，規(guī)格：PR-3300]檢測白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞比例（NEU%）。比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括胃腸道反應(yīng)（腹瀉、腹痛、腸道出血等）、惡心嘔吐、頭暈、過敏反應(yīng)（皮疹、濕疹等），同1 例患者發(fā)生≥2 種不良反應(yīng)，由主治醫(yī)生按照病情嚴(yán)重程度將最嚴(yán)重不良反應(yīng)納入計算范圍，按1例計算。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以“”表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腎功能比較 治療前，兩組腎功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療14 d 后，兩組CREA、BUN 水平均下降，且輔助治療組CREA、BUN 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組腎功能比較（）

表1 兩組腎功能比較（）

注：CREA，肌酐；BUN，尿素氮。與本組治療前比較，aP＜0.05

時間BUN（mmol/L）組別CREA（μmol/L）治療前治療后12.54±2.74 12.63±2.82 0.165 0.869 7.84±1.53a 4.62±0.82a 13.302 0.000對照組（n=30）輔助治療組（n=30）t值P值對照組（n=30）輔助治療組（n=30）t值P值112.45±10.26 113.23±10.52 0.383 0.703 86.28±9.56a 67.51±8.63a 10.497 0.000

2.2 兩組炎癥因子水平比較 治療前，兩組CRP、WBC、NEU%指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療14 d后，兩組CRP、WBC、NEU%水平均下降，且輔助治療組CRP、WBC、NEU%水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組炎性因子水平比較（）

表2 兩組炎性因子水平比較（）

注：CRP，C-反應(yīng)蛋白；WBC，白細(xì)胞計數(shù)；NEU%，中性粒細(xì)胞比例。與本組治療前比較，aP＜0.05

NEU%（%）76.52±5.74 76.84±5.51 0.358 0.701 62.84±5.21a 53.52±4.62a 11.783 0.000時間治療前治療后組別對照組（n=30）輔助治療組（n=30）t值P值對照組（n=30）輔助治療組（n=30）t值P值CRP（mg/L）13.62±3.52 13.74±3.47 0.175 0.861 7.96±2.47a 4.51±1.12a 9.113 0.000 WBC（×109/L）12.28±2.85 11.96±2.74 0.443 0.659 8.46±1.86a 5.28±0.76a 8.669 0.000

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

嚴(yán)重的全身性炎癥反應(yīng)是膿毒癥患者臨床最顯著的疾病特點(diǎn)，炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)多種并發(fā)癥，尤其是血壓下降、器官功能性衰竭及靜脈血栓的形成危害較大，導(dǎo)致患者休克甚至死亡，是導(dǎo)致患者臨床死亡的主要疾病之一[5]。臨床治療膿毒癥以對癥治療為主，體液復(fù)蘇是常用治療方法之一，維持血壓穩(wěn)定和抗血栓治療是必要的輔助治療手段，但抗感染治療是根本性治療措施，如何控制患者感染病情、降低炎癥反應(yīng)的同時兼顧腎臟器官功能恢復(fù)是臨床研究的重點(diǎn)。頭咆哌酮鈉舒巴坦鈉是一種廣譜抗菌藥物，具有較好的殺菌效果，尤其是頭咆哌酮鈉舒巴坦鈉可與常規(guī)抗菌藥物聯(lián)用，增強(qiáng)各類難治性感染類疾病的臨床療效，臨床運(yùn)用較為廣泛[6]。因此，可使用頭咆哌酮鈉舒巴坦鈉輔助治療提高膿毒癥患者的治療效果。

本研究結(jié)果顯示，治療14 d 后，輔助治療組CREA、BUN、CRP、WBC、NEU%均低于對照組；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表明頭咆哌酮鈉舒巴坦鈉輔助治療膿毒癥效果顯著，能加快腎功能恢復(fù)，緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，同時不增加用藥不良反應(yīng)發(fā)生率。

機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)時，會刺激單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等炎癥細(xì)胞，使功能紊亂，分泌大量炎癥介質(zhì)，CRP、WBC、NEU%均為臨床常見的炎癥因子指標(biāo)，上述指標(biāo)異常升高常是機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重炎癥反應(yīng)，影響器官功能的標(biāo)志。頭咆哌酮鈉舒巴坦主要由頭咆哌酮與舒巴坦復(fù)合制成，臨床抗菌活性較好，對多種臨床常見致病菌均有較好的抑制作用。有研究[7]發(fā)現(xiàn)，頭咆哌酮鈉舒巴坦能殺死多種革蘭氏陽性需氧菌、革蘭氏陰性需氧菌及厭氧微生物。頭咆哌酮的殺菌機(jī)制主要是通過阻止細(xì)菌增殖時合成細(xì)胞壁，達(dá)到抑制致病菌分裂增殖的目的；舒巴坦能對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥菌株產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶發(fā)揮不可逆性抑制作用，從而避免β-內(nèi)酰胺酶的水解破壞。因此，頭咆哌酮鈉舒巴坦鈉具有雙重殺菌機(jī)制，抑制感染病菌的效果更好。

膿毒癥導(dǎo)致腎功能衰竭的致病機(jī)制臨床尚無統(tǒng)一定論，多數(shù)專家認(rèn)為膿毒癥患者在血液中產(chǎn)生的內(nèi)毒素經(jīng)血壓循環(huán)到達(dá)腎臟，導(dǎo)致腎臟并發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步影響腎小管、腎小球的功能；同時，內(nèi)毒素還會導(dǎo)致腎臟缺血，進(jìn)而發(fā)生氧化反應(yīng)，血液氧自由基增多，又反向增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致患者腎臟病情進(jìn)一步惡化。CREA、BUN等指標(biāo)均為臨床常用的腎功能指標(biāo)，當(dāng)腎臟發(fā)生功能性衰竭時，CREA、BUN等指標(biāo)均會異常升高，當(dāng)腎臟功能逐漸恢復(fù)時，CREA、BUN 等指標(biāo)又會逐漸降低，直至恢復(fù)正常水平，因此，上述指標(biāo)變化可有效判斷腎功能的恢復(fù)情況。頭咆哌酮鈉舒巴坦鈉能恢復(fù)腎臟功能的主要原因可能與其出色的抑制炎癥反應(yīng)機(jī)制密切相關(guān)，當(dāng)頭咆哌酮鈉舒巴坦鈉發(fā)揮抗菌消炎作用后，腎臟炎癥反應(yīng)逐漸減輕，從而恢復(fù)正常功能；此外，頭咆哌酮鈉舒巴坦鈉抑制炎癥反應(yīng)后，機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞功能恢復(fù)，血管粥樣硬化情況開始好轉(zhuǎn)，從而恢復(fù)血流供應(yīng)，增加腎臟細(xì)胞的營養(yǎng)支持，也能加速腎臟的自我修復(fù)[8-10]。因此，頭咆哌酮鈉舒巴坦鈉對炎癥反應(yīng)引起的腎臟功能衰竭均有一定的治療效果。

綜上所述，頭咆哌酮鈉舒巴坦鈉輔助治療膿毒癥效果較好，能加快腎功能恢復(fù)，緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)，同時，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣應(yīng)用。