卵睪型性發(fā)育異常的臨床特征分析

王冠男 宋宏程 梁海燕 許 帥 孫 寧

性發(fā)育異常(disorders of sex development,DSD)是指因染色體核型、性腺表型和(或)性腺解剖結(jié)構(gòu)的不一致所致的患兒外生殖器男、女性表型特征不典型或兼有男女兩性特征的一種異常狀態(tài)[1]。卵睪型性發(fā)育異常(ovotesticular disorders of sex development，OT-DSD)是DSD中的一類，既往稱之為真兩性畸形，指同一個體同時存在有濾泡的卵巢組織和有曲細精管的睪丸組織。這些組織可共存于同一性腺中，亦可單獨存在于單側(cè)的卵巢或睪丸中。本病發(fā)病率低，僅占所有DSD病例的3%～10%[2]。此類患兒大多數(shù)表現(xiàn)為性別模糊的生殖器，外生殖器和內(nèi)部管道結(jié)構(gòu)可以呈現(xiàn)男性到女性之間的不同級別，表現(xiàn)多樣，臨床上容易誤診或漏診，影響治療策略及預后，如何對該病準確地診斷并選擇合適的時機進行干預是兒科醫(yī)生面臨的棘手問題。為加深對該病的認識，本文收集了2007年1月至2017年12月因卵睪型性發(fā)育異常于首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院泌尿外科接受住院治療的病例資料，現(xiàn)總結(jié)報告如下：

材料與方法

以2007年1月至2017年12月在首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院接受手術(shù)治療的60例卵睪型性發(fā)育異?；純簽檠芯繉ο?。入組標準：性腺活檢確診患兒體內(nèi)同時存在有濾泡的卵巢組織和有曲細精管的睪丸組織。

臨床資料包括：病史、就診年齡、染色體檢查結(jié)果、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、性腺探查情況、性腺活檢病理學檢查以及外科手術(shù)干預治療結(jié)果等。

結(jié) 果

一、就診年齡及社會性別

患兒就診年齡1歲至11歲5個月，中位年齡4歲5個月。社會性別男42例，女18例。

二、臨床表現(xiàn)

社會性別男性患兒多因陰莖發(fā)育差、尿道口位置異常、隱睪等就診，其中1例11歲患兒因乳房發(fā)育就診；社會性別女性患兒多因陰蒂肥大、陰唇及腹股溝區(qū)腫物等就診。其中1例2歲患兒因右腹股溝區(qū)嵌頓疝，行急診手術(shù)發(fā)現(xiàn)右側(cè)性腺異常。

外生殖器似女性者，生殖器多模糊，部分患兒陰蒂肥大，小陰唇發(fā)育欠佳，青春期就診患兒有乳房發(fā)育。外生殖器似男性者多存在尿道開口異常，其中46例尿道開口位于陰莖根部或會陰部，陰莖發(fā)育差，伴重度陰莖下彎，陰囊外形近似陰唇；另有1例患兒尿道口位于陰莖體中部，伴右隱睪，1例尿道口位于冠狀溝伴左隱睪，1例尿道口位于冠狀溝不伴隱睪，1例位于陰莖頭舟狀窩下方、近正位尿道口位置伴左隱睪，上述4例患兒陰莖、陰囊發(fā)育尚可，伴輕中度陰莖下彎。80%(48/60)患兒伴隱睪。

三、輔助檢查結(jié)果

(一)染色體類別

46,XX DSD 52例；46,XY DSD 3例；性染色體型DSD 5例，其中46,XX/46,XY卵睪型3例；46,XX/47,XYY 1例；47,XXY 1例。

(二)基因篩查

11例行SYR基因篩查，其中1例46,XX/46,XY卵睪型DSD和1例46,XX/47,XXY卵睪型DSD為SYR陽性；其余9例均為46,XX卵睪型DSD，SRY陰性。

(三)超聲檢查

48例術(shù)前行盆腔及性腺超聲檢查。其中32例見發(fā)育欠佳子宮；22例見陰道，7例為假陰道結(jié)構(gòu)。

四、性腺探查及性腺活檢病理結(jié)果

本組60例均行腹腔鏡下雙側(cè)性腺活檢或傳統(tǒng)開放手術(shù)雙側(cè)性腺活檢。性腺位置：3例雙側(cè)均位于盆腔；2例一側(cè)位于腹腔，另一側(cè)位于陰囊；2例一側(cè)位于腹腔，另一側(cè)位于腹股溝區(qū)；2例一側(cè)位于腹腔，另一側(cè)位于盆腔；9例一側(cè)位于盆腔，另一側(cè)位于腹股溝區(qū)；7例一側(cè)位于盆腔，另一側(cè)位于陰囊或陰唇；12例雙側(cè)位于陰囊；10例雙側(cè)位于腹股溝區(qū)；13例一側(cè)位于陰囊或陰唇，另一側(cè)位于腹股溝區(qū)。

60例患兒性腺總數(shù)120個，其中卵睪74個(32個位于陰囊或陰唇，20個位于腹股溝區(qū)，22個位于腹腔)，睪丸16個(其中11個位于陰囊或陰唇，4個位于腹股溝區(qū)，1個位于腹腔)，卵巢30個(其中5個位于陰囊或陰唇，10個位于腹股溝區(qū)，15個位于盆腔)。30例含有卵巢性腺的患兒中有18例卵巢分布在左側(cè)；16例含有睪丸性腺的患兒中有12例睪丸位于右側(cè)。

按照性腺畸形Hinman法[3]分類：雙側(cè)型19例， 單側(cè)型36例(一側(cè)性腺為卵睪,另一側(cè)為睪丸者11例；一側(cè)為卵睪,另一側(cè)為卵巢者25例)，片側(cè)型5例。

五、手術(shù)治療

60例中33例行手術(shù)干預，按男性撫養(yǎng)者22例，均予陰莖矯直術(shù)和尿道重建術(shù)，其中14例切除女性性腺，8例保留女性性腺。按女性撫養(yǎng)者11例，均順利完成陰蒂矯形術(shù)。

討 論

人類的性別可以通過染色體、性腺、外生殖器、性激素及社會心理等方面進行辨別,分為社會性別和生物性別兩大類。社會性別是指在社會活動中顯示出的性別,包括家人、朋友、周圍人群、社會機構(gòu)和法律機關的認定結(jié)果； 生物性別是指男女之間表現(xiàn)出的性狀差別,可分為遺傳性別、性腺性別和表型性別,三者中任何一者出現(xiàn)內(nèi)在或外在性狀異常即為性發(fā)育異常DSD[4]。這是一種先天遺傳性異常，發(fā)病率為1/5 500～1/4 500[5]，具有臨床表現(xiàn)的顯著差異性及高度遺傳異質(zhì)性，是一系列難以歸類及診斷的復雜性疾病。既往此類疾病的診斷分類及命名方式一直存在爭議[6]。2006年，歐洲兒科內(nèi)分泌學會 (European Society for Pardiatric Endocrinology,ESPE)和美國勞森威爾金斯兒科內(nèi)分泌學會(Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society，LWPES)聯(lián)合發(fā)布芝加哥共識，提出DSD的概念和分類，將其分成三個類型：性染色體DSD、46,XY DSD和46,XX DSD[7]。

性染色體DSD與性染色體核型異常有關，主要包括先天性卵巢發(fā)育不全、先天性睪丸發(fā)育不全以及性染色體異常的卵睪DSD。后者主要包括45,X/46,XY等混合性腺發(fā)育不全及46,XX/46,XY嵌合型。46,XY DSD可分為三大類：先天發(fā)育相關的疾病、雄激素合成分泌或作用障礙疾病以及HPG軸障礙疾病[8]。主要包括46,XY性腺發(fā)育不全、睪丸退化、雄激素不敏感綜合征及 46,XY卵睪DSD[7]。

46,XX DSD主要與SRY基因易位、胎兒期促進性發(fā)育和分化相關因子過量以及雄激素過量有關，主要包括46,XX卵睪DSD與先天性腎上腺皮質(zhì)增生[7]。因此，卵睪型DSD染色體核型主要分為三大類，60%為46,XX核型，33%為嵌合體(46,XX/46,XY；46,XX/47,XXY),7%為46,XY。

在本研究中，46,XX卵睪型DSD 52例，數(shù)量最多，與文獻報道相符；性染色體型DSD卵睪型5例(其中46,XX/46,XY卵睪型3例； 46,XX/47,XYY 1例；47,XXY 1例)，較文獻報道占比偏少，我們考慮可能與樣本量較少有關；46,XY卵睪型DSD 3例，數(shù)量最少，占比5%，接近文獻報道水平。

卵睪型DSD與睪丸發(fā)育分化異常以及雄激素合成和作用障礙有關。SRY基因突變被認為與睪丸發(fā)育和分化異常相關[7]。在本研究中，有11例患兒行SRY基因篩查，其中9例為46,XX卵睪型DSD，SRY表達均為陰性，另有1例46,XX/46,XY卵睪型DSD和1例46,XX/47,XXY卵睪型DSD為SYR表達陽性。SRY表達陰性并不能認為睪丸或睪丸成分不存在，最終確診需通過手術(shù)性腺探查及病理組織學結(jié)果進行判定。

對于卵睪型DSD患兒來說，性腺和外生殖器臨床評估是非常重要的診斷環(huán)節(jié)，這對性別選擇、手術(shù)干預、長期治療策略制定等都具有重要意義。臨床評估主要包括： ①表型：觀察患兒有無性征的表型男性化或女性化的異常表現(xiàn)，有無相貌、骨骼等伴發(fā)畸形及其智力水平等； ②性腺觸診：尤其是表型女性化伴腹股溝斜疝者，需要觸診確定有無睪丸及其位置、大小、質(zhì)地[9]。

外生殖器模糊或是男性化不足的情況比較容易觀察到，但當生殖器外觀看起來同正常的女性或普通的尿道下裂男性時，往往容易漏診。在本研究中，有4例社會性別為男性的患兒，其中1例46,XX卵睪DSD患兒尿道口位于陰莖體中部，伴右腹股溝區(qū)隱睪(左側(cè)性腺為睪丸，右側(cè)性腺為卵睪)，1例46,XY卵睪DSD尿道口位于冠狀溝伴左腹股溝區(qū)隱睪(左側(cè)性腺為卵巢，右側(cè)性腺為睪丸)，1例46,XY卵睪DSD尿道口位于冠狀溝不伴隱睪患兒因青春期乳房發(fā)育來診(左側(cè)性腺為卵睪，右側(cè)性腺為睪丸)，1例46,XX卵睪DSD尿道口位于陰莖頭舟狀窩下方、近正位尿道口位置伴左腹股溝區(qū)隱睪(雙側(cè)性腺均為卵睪)。這4例陰莖、陰囊發(fā)育均接近正常同齡兒童，陰莖僅伴有輕中度陰莖下彎。當這類外生殖器接近普通尿道下裂的DSD患兒來就診時，如同時合并隱睪，有經(jīng)驗的醫(yī)生可能會考慮到DSD。但是在本研究中，有1例尿道口位于冠狀溝且不伴隱睪的患兒，家長及患兒一直未留意尿道口位置異常，直至11歲時因患兒出現(xiàn)乳房發(fā)育才來院就診。該患兒如果在年幼時即因輕度尿道下裂就診，臨床醫(yī)生很難懷疑DSD。所以，通過此次研究我們認為兒科醫(yī)生在臨床工作中應時刻提高警惕，在采集病史時注意收集DSD的可疑線索。任何年齡出現(xiàn)的男性女性化或女性男性化的表型特征，均應考慮DSD[10]。另外，盡管目前尚無指南明確規(guī)定，但筆者認為，對所有尿道下裂患兒完善染色體核型檢查是有必要的。

卵睪型DSD有3種形式： ①雙側(cè)型(即兩側(cè)均為卵睪)，約占30%； ②單側(cè)型(即一側(cè)為卵睪，另一側(cè)為睪丸或卵巢)，約占50%； ③片側(cè)型(即一側(cè)為睪丸，另一側(cè)為卵巢)，約占20%[11]。本研究中，雙側(cè)型19例，占31.7%； 單側(cè)型36例(一側(cè)性腺為卵睪、另一側(cè)為睪丸者11例；一側(cè)為卵睪、另一側(cè)為卵巢者25例)，占60%；片側(cè)型5例，占8.3%。該結(jié)果與文獻報道水平接近，差異考慮為樣本量局限所致。

文獻報道卵睪型DSD卵巢多位于左側(cè)，睪丸或卵睪多位于右側(cè)[12]。卵巢多位于盆腔正常位置，睪丸或卵睪可位于睪丸下降途徑中的任何部位[13]。本研究含有卵巢性腺的30例中有18例卵巢分布在左側(cè)，占60%；16例含有睪丸性腺的患兒中有12例睪丸位于右側(cè)，占75%；這與上述規(guī)律基本符合。這種性腺的不對稱發(fā)育遺傳機制目前尚不清楚。含有卵巢性腺的30例患兒中有15例卵巢分布在盆腔，占50%；另有5例位于陰囊或陰唇、10例位于腹股溝區(qū)。睪丸及卵睪在睪丸下降路徑：腹腔、腹股溝區(qū)、陰囊均有分布。特別是卵睪，60例患兒共有卵睪性腺74個，其中32個卵睪位于陰囊或陰唇內(nèi)。這提示我們，在臨床工作中要提高警惕，即便陰囊內(nèi)可觸及性腺，并不代表一定是睪丸，有可能為卵巢或卵睪(圖1)。

圖1 1例46,XX卵睪DSD患兒，1歲3個月，陰莖呈重度尿道下裂外觀，尿道口位于會陰部。雙側(cè)陰囊發(fā)育尚可。右側(cè)隱睪，性腺位于腹股溝區(qū)；左側(cè)性腺位于陰囊內(nèi)。行常規(guī)開放性腺探查手術(shù)，雙側(cè)性腺上下極均取活檢送病理檢查，病理回報雙側(cè)性腺上極均為卵巢成分，下極均為睪丸成分 A:性腺探查術(shù)前外生殖器外觀; B:取右側(cè)腹股溝區(qū)切口，見右側(cè)性腺位于腹股溝區(qū)，上極為卵巢樣結(jié)構(gòu)，下極為睪丸樣結(jié)構(gòu); C:取左陰囊切口，左睪丸位于陰囊內(nèi)，上極為卵巢樣結(jié)構(gòu)，下極為睪丸樣結(jié)構(gòu)

對于卵睪型DSD患兒，如何進行性別選擇并選擇手術(shù)時機目前仍然存在很大爭議。2006年發(fā)表的《芝加哥兩性間疾病管理共識聲明》中指出，影響性別分配的因素包括：診斷結(jié)果、生殖器外觀、手術(shù)選擇、是否需要終生替代治療、生育潛力、家庭觀點、文化背景相關因素等[14]。

在芝加哥共識會議之后，大多數(shù)作者對外科手術(shù)干預持保守態(tài)度。最近的研究表明，針對這類患兒，建議保留中性性別至患兒能夠參與性別決定后再進行手術(shù)。如果需要實施手術(shù)，應著重關注恢復功能性解剖、促進未來生育、減少與異常解剖相關的泌尿系統(tǒng)疾病、避免陰道或子宮腔積液、避免女孩青春期男性化或男孩青春期乳房發(fā)育、降低性腺癌風險、促進個體和社會身份發(fā)展、避免相關的歧視以及有助于幫助父母實現(xiàn)能更好地撫養(yǎng)孩子的愿望等方面[15]。

本組60例經(jīng)腹腔鏡性腺探查明確診斷后有33例予以手術(shù)干預。其中22例經(jīng)內(nèi)分泌科醫(yī)生會診、家長慎重考慮后堅決要求按男性撫養(yǎng)，均予成型尿道手術(shù)，14例切除女性性腺，8例保留女性性腺；11例家長堅決要求按女性撫養(yǎng)，均切除男性性腺，予陰蒂成型手術(shù)。另有27例患兒未再返院告知醫(yī)生性別選擇情況。在研究中，按女性撫養(yǎng)的患兒，表型均偏向女性，即便其睪丸功能較好，但因陰蒂多短小，不具備按男孩成型尿道的條件，經(jīng)內(nèi)分泌科醫(yī)生評估、家長慎重考慮甚至部分年長患兒自己決定后，選擇按女性撫養(yǎng)，故均予以切除男性性腺。早期有14例按男性撫養(yǎng)的患兒接受了女性性腺切除。之后隨著對這類疾病認識的不斷深入，以及泌尿外科與內(nèi)分泌科醫(yī)生之間的交流增多，2016年以后我們轉(zhuǎn)變了治療理念，開始注重盡可能地保護性腺功能，對于這類患兒保留女性性腺成分。目前尚未對這些患兒進行系統(tǒng)的隨訪，故無法評估治療效果。

盡管目前的治療較為保守，但在臨床工作中，我們常常遇到患兒家長要求盡早進行性別確定及外科重建手術(shù)的情況。我們的意見是結(jié)合患兒的表型、性腺探查結(jié)果，由內(nèi)分泌科醫(yī)生完成激素水平的評估，同時結(jié)合患兒本人的心理性別做出判斷。應與家長及患兒進行充分溝通，使其對未來的性別選擇和手術(shù)有充分的認識和心理準備，并盡量尊重家長及患兒意愿，最后選擇適當?shù)氖中g(shù)方式。DSD的治療對臨床醫(yī)生的要求很高，需要內(nèi)分泌科、泌尿外科以及婦產(chǎn)科、心理學專業(yè)等多個學科醫(yī)生的共同參與完成。總之，能夠使患兒在家庭、學校和任何社會交往中良好地生活是我們最重要的治療目標。