地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑治療黃斑水腫的研究進展

韓聰 劉思源 楊瑞 關(guān)婷婷 張文芳

黃斑水腫(macular edema, ME)不是一種獨立的疾病，而是繼發(fā)于多種視網(wǎng)膜疾病的一種常見現(xiàn)象，主要是炎性因子、血管內(nèi)皮生長因子的釋放增加及毛細(xì)血管內(nèi)皮分子復(fù)合物連接的改變等多種因素影響毛細(xì)血管使其管壁損害滲漏，導(dǎo)致液體和蛋白質(zhì)積聚在黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)。黃斑結(jié)構(gòu)的破壞必然引起功能障礙，臨床上主要表現(xiàn)為視力下降、視物變形或眼前暗影遮擋。

目前臨床上治療黃斑水腫的方法主要有激光光凝、玻璃體腔注射抗VEGF 藥物以及玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素等。多項臨床研究證明玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)藥物對視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)及糖尿病引起的安全有效，但需頻繁注射，對患者依從性要求高[1]，注射次數(shù)的增加也會導(dǎo)致感染風(fēng)險的增加，并且一定比例的患者對于玻璃體腔注射抗VEGF藥物無應(yīng)答，黃斑水腫仍持續(xù)存在[2]。而Ozurdex作為一種新的治療黃斑水腫的藥物，可長期持續(xù)在眼內(nèi)釋放地塞米松，尤其對于RVO中炎性因素作用為主導(dǎo)的患者有巨大優(yōu)勢，但由于其類固醇激素成分的存在，引起眼壓升高和白內(nèi)障等副作用也不容忽視[3]。

一、地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑

皮質(zhì)類固醇具有抗炎、抗血管生成和抗血管通透性的特征。研究表明，玻璃體內(nèi)類固醇注射劑可有效治療炎性相關(guān)的黃斑水腫。但是只有短期作用，且容易導(dǎo)致并發(fā)癥，如與類固醇相關(guān)的眼內(nèi)壓(intraocular pressure，IOP)升高或白內(nèi)障發(fā)生或進展[4]。

地塞米松玻璃體內(nèi)植入物(dexamethasone intravitreal implant，Ozurdex，其內(nèi)含0.7 mg地塞米松)是一種可生物降解的緩釋玻璃體內(nèi)植入物，使用一次性22 G口徑給藥器將植入物通過睫狀體平坦部注入玻璃體中。主要適應(yīng)證為RVO繼發(fā)ME(RVO-ME)、糖尿病黃斑水腫 (diabetic macular edema,DME)和非感染性葡萄膜炎(non-infective uveitis,NIU)。研究表明，地塞米松在玻璃體內(nèi)的濃度給藥后2個月內(nèi)呈高水平，然后緩慢下降，最多6個月內(nèi)可在玻璃體腔內(nèi)檢測到。這些特征可以有效減少注射次數(shù)，從而減少與注射操作相關(guān)的并發(fā)癥(如視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎、晶狀體醫(yī)源性損傷等)。

Ozurdex具有顯著減輕ME、提高視力及長效性等特點，但仍然存在眼壓升高、并發(fā)性白內(nèi)障等并發(fā)癥，且由于其藥物特性，可引起玻璃體視網(wǎng)膜界面異常，因此，臨床醫(yī)師需嚴(yán)格掌握其應(yīng)用范圍，衡量其優(yōu)缺點。

二、地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑的臨床應(yīng)用

1.RVO-ME RVO可分為中央視網(wǎng)膜靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和分支視網(wǎng)膜靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)，RVO在總?cè)巳褐邪l(fā)病率為0.08%,在65歲以上人群中為0.92%[5]。無論中央凹有無灌注，其引起的黃斑水腫(ME)是視力降低的重要原因[6]。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為RVO引起的ME,是由于視網(wǎng)膜毛細(xì)血管網(wǎng)回流障礙,導(dǎo)致靜脈壓增大，液體滲出積聚于視網(wǎng)膜間隙。Ozurdex植入玻璃體內(nèi)可持續(xù)緩慢釋放地塞米松，持久地抗炎、抗血管生成和抗血管通透性，緩解ME。一些學(xué)者的研究表明，對RVO的患者進行玻璃體腔內(nèi)注射Ozurdex可明顯改善最佳矯正視力(best corrected vision acuity，BCVA)、減輕中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)，長期有效的發(fā)揮作用[7]，減少注射次數(shù)，且未引起明顯的并發(fā)癥。也有學(xué)者表明，Ozurdex聯(lián)合抗VEGF及激光治療比單藥注射更有效地控制RVO-ME的病情，且聯(lián)合可更明顯地減少注射次數(shù)[8]。Choi等[9]認(rèn)為對于無ME的CRVO患者，Ozurdex也可改善視覺癥狀，降低靜脈曲折度幅度、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)腫脹及視網(wǎng)膜出血。OrhanAltunel等[10]的研究表明，Ozurdex治療的有效性會隨著年齡的增長而降低。

2.DME DME是糖尿病患者視力喪失的最重要原因，發(fā)生的重要機制是血-視網(wǎng)膜屏障破壞引起毛細(xì)血管滲漏、液體的積聚[11]，其中炎性因子的作用是血-視網(wǎng)膜屏障破壞的重要原因，包括VEGF、細(xì)胞間粘附分子1、白細(xì)胞介素6、單核細(xì)胞趨化蛋白1、白細(xì)胞停滯[12]和內(nèi)皮緊密連接蛋白等的表達。以往對于DME的治療多為激光光凝及玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物，但激光光凝只能降低患者視力喪失的風(fēng)險，不能恢復(fù)已喪失的視力，抗VEGF藥物可改善患者視力，但需頻繁注射，增加了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)及心理負(fù)擔(dān)，部分患者也并不能按醫(yī)囑每月復(fù)查。多數(shù)學(xué)者的研究[13-15]表明，Ozurdex注射對DME療效顯著，尤其是可成為抗VEGF耐藥的DME患者的優(yōu)先選擇，可明顯改善患者的BCVA、降低CRT和黃斑體積(Macular volume，MV)、治療漿液性黃斑脫離、減少注射次數(shù)，且其作用于眼內(nèi)局部環(huán)境，對全身影響較小。第3個月為效應(yīng)峰值，五月之后無效果，眼部并發(fā)癥很少。Kaya等[16]認(rèn)為Ozurdex聯(lián)合抗VEGF藥物可更有效的減輕黃斑水腫及臨床癥狀，在抗VEGF注射耐藥的DME患者的治療中，Ozurdex可作為一種有效且安全的治療選擇，既能顯著改善視覺效果，并能獲得更好的解剖學(xué)結(jié)果。且Ozurdex植入治療對妊娠期出現(xiàn)的糖尿病性黃斑水腫有效[15]。Kim等[17]及Jung等[18]的研究發(fā)現(xiàn)對于難治性DME，玻璃體切除聯(lián)合術(shù)中Ozurdex植入，尤其是牽引性DME是安全有效的。且Rezkallah等[19]研究表明，玻璃體切除術(shù)不影響Ozurdex對DME的療效和安全性。

一些學(xué)者的研究表明，Ozurdex對糖尿病患者的HbA1c或腎功能沒有影響[20], 但可引起雙眼注射患者輕度和短暫的脂質(zhì)分布變化，因此雙眼Ozurdex注射的患者應(yīng)監(jiān)測血脂水平，尤其是近期有急性心肌梗死病史的患者。

3.NIU NIU是引起視力下降的常見病，對于傳統(tǒng)的治療方案不敏感的患者，Hasanreisoffe等[21]研究發(fā)現(xiàn)Ozurdex在不改變?nèi)砻庖哒{(diào)節(jié)療法的同時，在眼內(nèi)局部發(fā)揮抗炎作用，有效減輕前房炎癥、玻璃體混濁及黃斑水腫，進而改善視力，促進NIU的治療。最顯著適用于黃斑囊樣水腫和耐藥性玻璃體混濁，且多次注射與單次注射的視覺和解剖結(jié)果無差異，隨訪1年期間平均眼壓沒有明顯變化，表明對于NIU的患者，注射次數(shù)的多少對患者疾病的改變無差異且不會增加并發(fā)癥的發(fā)生。Kim等[22]研究了結(jié)節(jié)病相關(guān)葡萄膜炎Ozurdex注射的有效性和安全性，同樣表明Ozurdex注射可有效減少結(jié)節(jié)病相關(guān)性葡萄膜炎患者的前房炎癥、玻璃體混濁和黃斑囊樣水腫,可作為在結(jié)節(jié)病慢性病程中減輕眼內(nèi)炎癥，維持并改善視力的選擇。但Breitbach等[23]的研究提示對于全身抗炎藥難治的葡萄膜炎CME患者，Ozurdex可短暫改善CME，但要注意眼壓升高和白內(nèi)障進展。

兒童患NIU相對少見，但兒童在生長發(fā)育階段，長期的糖皮質(zhì)激素治療容易使患兒發(fā)生生長發(fā)育遲緩、骨質(zhì)疏松、免疫力下降等不良后果。Bratton等[24]對 11名平均年齡10.1歲對標(biāo)準(zhǔn)治療無反應(yīng)的非感染性后葡萄膜炎的兒童患者進行了 Ozurdex植入物治療，表明Ozurdex植入物與全身免疫調(diào)節(jié)療法相結(jié)合可改善視力，控制眼內(nèi)炎癥，并減少全身皮質(zhì)醇的使用。不良反應(yīng)的發(fā)生與成人研究中發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)相似。

4.眼內(nèi)手術(shù)后黃斑水腫 白內(nèi)障、青光眼、穿透性角膜移植術(shù)后及玻璃體切除術(shù)后常發(fā)生黃斑水腫，嚴(yán)重影響術(shù)后視功能，且玻璃體切割術(shù)后并發(fā)的黃斑水腫治療困難，容易復(fù)發(fā)。近年來，國外學(xué)者的大量研究證明玻璃體內(nèi)植入Ozurdex治療玻璃體切除術(shù)后的黃斑水腫安全且有效，可使CRT顯著下降，BCVA得到改善，且不良反應(yīng)較少[25-27]。多項對玻璃體切除術(shù)+硅油填塞術(shù)治療增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變的研究[28，29]表明，向硅油眼內(nèi)注射Ozurdex是可以耐受的，可有效改善患眼的解剖和視覺效果，但應(yīng)密切觀察眼內(nèi)壓的變化，以防止并及時治療高眼壓的發(fā)生，避免引起視神經(jīng)的不可逆損害。Klamann等[30]的研究表明玻璃體內(nèi)Ozurdex植入治療白內(nèi)障手術(shù)后黃斑水腫(Irvine-Gass綜合征)有效；且Calvo等[31]的研究發(fā)現(xiàn)在超聲乳化術(shù)中單次Ozurdex注射可以避免糖尿病患者白內(nèi)障手術(shù)后CRT的增加。

5.其他眼底病引起的ME 近年來，多項研究證明Ozurdex注射在治療其他眼底疾病引起的ME，尤其是涉及炎性機制的疾病方面有明顯效果，如新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性[32，33]、Coats病[34]、放射性黃斑病變[35]、視網(wǎng)膜色素變性[36]及視網(wǎng)膜血管增生性腫瘤[37]等。Ozurdex可改善并穩(wěn)定患者視力，降低CRT，促進視網(wǎng)膜內(nèi)液的吸收并降低玻璃體腔注射藥物的頻率，聯(lián)合其他常規(guī)治療方法效果更好。提示對于一些常規(guī)治療方法無明顯應(yīng)答的難治性病例，Ozurdex單藥注射或聯(lián)合療法是一種新的治療選擇。

三、Ozurdex應(yīng)用的不良反應(yīng)

多項研究表明，地塞米松玻璃體內(nèi)植入物(Ozurdex)最常見的不良反應(yīng)是眼壓升高和白內(nèi)障發(fā)生或發(fā)展[5, 7, 38-40]；結(jié)膜出血和結(jié)膜充血是較為常見的短期并發(fā)癥；眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、玻璃體出血和視網(wǎng)膜下積液是非常罕見的不良反應(yīng)。植入物向前房的遷移，眼痛和眼部不適是相對罕見的并發(fā)癥。近年來，隨著Ozurdex越來越廣泛的應(yīng)用，有較多新的研究發(fā)現(xiàn)，Ozurdex對玻璃體視網(wǎng)膜界面可能產(chǎn)生影響，從而影響術(shù)后的視功能恢復(fù)。

1.IOP升高 IOP升高是Ozurdex植入的常見并發(fā)癥，發(fā)生率約為28.5%[41]，且注射后平均IOP在2個月達到峰值，4個月后可恢復(fù)到基線水平[7]。研究表明，Ozurdex引起的IOP立即升高與眼內(nèi)體積的增加有關(guān)，而幾周或幾個月后的IOP升高與類固醇對房水排出的影響有關(guān)[42]。相關(guān)危險因素包括既往青光眼史，較高的基線IOP，年齡較小，葡萄膜炎和較高的類固醇劑量[43]。一些學(xué)者的研究表明，接受多次注射的患者中IOP升高的比例升高[21，43]。Choi等[44]的研究發(fā)現(xiàn)亞洲人群對于Ozurdex植入后需要長期使用降眼壓藥物和手術(shù)干預(yù)的不良IOP升高的發(fā)生率明顯低于西方人群研究報告的發(fā)生率，提示Ozurdex可能是亞洲患者ME的有效且相對安全的治療方式。對于大多數(shù)眼壓升高的患者，局部用藥且使用單藥可有效降壓，一般不需要青光眼手術(shù)，國內(nèi)學(xué)者建議若眼壓較基線升高≥10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或眼壓≥25 mmHg 需要使用局部降眼壓藥物處理[45]。

2.白內(nèi)障發(fā)生與發(fā)展 Ozurdex植入玻璃體后，可能會差異性地調(diào)節(jié)白內(nèi)障發(fā)生的起始和進展階段，作用于晶狀體上皮細(xì)胞的誘導(dǎo)或DNA損傷反應(yīng)途徑，其破壞可能產(chǎn)生異常的晶狀體纖維，使晶狀體混濁[46]，影響患者視力恢復(fù)。Boyer等[47]的研究中基線時有晶狀體眼晶狀體變性(皮質(zhì)、核或后囊膜混濁)的患者為85.0%，在研究的第1年后，白內(nèi)障相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率增加，如皮質(zhì)、核或后囊膜混濁加重，研究期間，在0.7 mg DEX植入物、0.35 mg DEX植入和對照組中，白內(nèi)障手術(shù)率分別為59.2%，52.3%和7.2%，DEX植入組中超過四分之三的白內(nèi)障手術(shù)在研究18～30個月之間進行，研究第15個月后DEX植入物組中BCVA降低的主要原因是晶狀體混濁。Reid等[38]研究表明接受多次注射的患者白內(nèi)障形成的風(fēng)險更高。

3.植入物移入前房 局部支持不足、后囊膜缺損或缺失和玻璃體切除術(shù)史的患者是前房植入物遷移的高風(fēng)險因素。Rock等[48]研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生植入物前房遷移的患者均為人工晶狀體眼，且比較玻璃體切除術(shù)后囊袋不完整的和未行玻璃體切除術(shù)的囊袋完整的人工晶狀體眼，發(fā)現(xiàn)前者與植入物移入前房的風(fēng)險增加顯著相關(guān)(P=0.008)。植入物移入前房與內(nèi)皮細(xì)胞直接接觸，以及機械創(chuàng)傷和/或化學(xué)毒性可能導(dǎo)致角膜水腫和永久性內(nèi)皮失代償。Rezkallah等[19]的研究同樣發(fā)現(xiàn)植入物移入前房的所有患者均為人工晶狀體眼和玻璃體切除術(shù)后眼，遷移后均發(fā)生了角膜水腫。Guler等[49]的研究發(fā)現(xiàn)玻璃體內(nèi)地塞米松植入物可在短期內(nèi)引起角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度的短暫降低，而不改變細(xì)胞形態(tài)。因此對于有上述危險因素的患者，Ozurdex的植入應(yīng)慎重選擇，且一旦發(fā)生此類并發(fā)癥，有效的辦法為盡快手術(shù)取出植入物。

4.玻璃體視網(wǎng)膜界面異常 Ozurdex植入玻璃體腔后并發(fā)的玻璃體和視網(wǎng)膜出血[50]、偏心黃斑裂孔[51]可能是由于在注射過程中，Ozurdex植入物直接撞擊視網(wǎng)膜造成的。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)存在玻璃體黃斑牽引的患者，植入Ozurdex后可使視力改善不良，原因可能是植入物在玻璃體基底上牽引，造成玻璃體黃斑牽引惡化[52]。Garay等[53]發(fā)現(xiàn)注射Ozurdex患眼出現(xiàn)了血管弓下脈絡(luò)膜脫離，但隨后自發(fā)消失，而斜向鞏膜隧道開放導(dǎo)致的低眼壓是脈絡(luò)膜短暫脫離的原因[53]。Kim等[54]報道，Ozurdex還可粘附于玻璃體切除術(shù)后無硅油眼的黃斑區(qū)，Kim等通過連續(xù)黃斑區(qū)OCT成像，展示了Ozurdex玻璃體腔內(nèi)降解過程，Ozurdex可在6個月內(nèi)降解，這與其玻璃體腔內(nèi)作用時間有關(guān)。

四、展望

地塞米松玻璃體內(nèi)植入物(Ozurdex)作為一種糖皮質(zhì)激素緩釋劑，其植入玻璃體后可在局部緩慢長期發(fā)揮作用，能夠有效改善患者BCVA、降低CRT，既減少了皮質(zhì)醇進入體循環(huán)后的副作用，又減少了頻繁玻璃體內(nèi)注射藥物治療ME的需求。目前Ozurdex主要用于RVO-ME、DME、NIU和眼內(nèi)手術(shù)術(shù)后預(yù)防和治療ME，在我國主要用于RVO-ME。其適應(yīng)證在其他炎癥相關(guān)的疾病上研究較少，已有研究發(fā)現(xiàn)Ozurdex在新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性、Coats病、放射性黃斑病變、視網(wǎng)膜色素變性及視網(wǎng)膜血管增生性腫瘤等眼底疾病引起的ME的治療有益處，但缺乏更多的臨床證據(jù)對其長期療效和重復(fù)治療結(jié)果進行評估，仍需進行大量的臨床研究以確定其更廣泛的應(yīng)用。Ozurdex與抗VEGF藥的相比，由于具有皮質(zhì)醇相關(guān)的不良反應(yīng)，限制了Ozurdex的廣泛應(yīng)用，對于Ozurdex注射后的不良反應(yīng)方面，國內(nèi)外的研究仍然較少，如何減少預(yù)防并發(fā)癥仍是一研究重點。而對于Ozurdex注射后對玻璃體視網(wǎng)膜界面的影響的研究相對缺乏，其藥理特性的存在是否會對玻璃體視網(wǎng)膜面造成牽拉性，其在眼內(nèi)長期存在后對視盤及黃斑血流密度是否有影響仍然需要大量臨床研究去探索，以指導(dǎo)Ozurdex的臨床使用。